Sibutramina

Nome e Sinônimos

• Sibutramina (sibutramine), cloridrato de sibutramina monoidratado

Resumo

Inibidora da captura de 5-HT, dopamina e de norepinefrina nos sítios hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar. Utilizada no tratamento da obesidade. Seus principais efeitos são reduzir a ingestão alimentar e causar perda de peso dose-dependente.

Aumenta a frequência cardíaca e a pressão arterial. Outros efeitos adversos incluem: boca seca, constipação, insônia, interações medicamentosas¹.

Desde 2010, países como Estados Unidos, Canadá, Reino Unido e Austrália, proibiram a venda devido às evidências de risco cardiovascular e cerebrovascular aumentados. A realização do estudo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes), concluído ao final de 2009, demonstrou um aumento em 16% do risco relativo cardiovascular não fatal nos pacientes tratados com a sibutramina, tais como infarto do miocárdio, derrame e parada cardíaca, quando comparados aos pacientes tratados com placebo³. No Brasil, a ANVISA manteve a liberação para comercialização porém passou a exigir receituário B2 e estabeleceu a dose diária máxima permitida em 15mg ⁴.

Classe/Uso/Apresentação

Classe: Medicamentos - Produto antiobesidade de ação central (ATC: A08AA10)

Uso: Utilizado no tratamento da obesidade quando índice de massa corporal > 30 kg/m², ou 27 kg/m² na presença de outros fatores de risco (ex.: hipertensão arterial, diabetes, dislipidemia).

Apresentação: Administrados por via oral, com boa absorção.

• Cápsulas de 10 e 15mg.
• Caixas com 30 e 60 cápsulas.

Nomes Comerciais: Biomag®, Sibuctil®, Nolipo®, Sibus®, Vazy®, Saciette®, Slenfig®, Sigran®, Grece®, Cloridrato de Sibutramina e Cloridrato de Sibutramina Monohidratado (Genéricos).

Toxicidade

ATENÇÃO	Todos os pacientes que ingeriram em tentativa de suicídio devem ser encaminhados para avaliação médica e avaliação psicológica/psiquiátrica. A sibutramina é contraindicada para uso por crianças e adolescentes. Há dados limitados sobre toxicidade por não ser utilizado em diversos países.

1. Dose Tóxica: Segundo o TOXBASE⁵ (Reino Unido) dose tóxica para adultos é de 50mg e crianças, em qualquer dose, devem ser encaminhadas para avaliação médica.

Segundo o POISINDEX⁶ (EUA) - Não há dose tóxica bem estabelecida, pois as informações sobre overdose são limitadas. Há relato de ingestão de 400mg em adulto que resultou em taquicardia, porém sem sequelas. Uma criança de 4 anos ingeriu 405 mg e desenvolveu Síndrome Serotoninérgica, mas recuperou-se após sedação e tratamento suportivo. Outra criança ingeriu cerca de 800 mg sem complicações. Há relatos de 8 crianças com idade igual ou inferior a 2 anos, que ingeriram de 5 a 210 mg de sibutramina e permaneceram assintomáticas.

2. Dose Terapêutica:

Dose para adultos: Dose de 10 a 15mg ao dia.

Dose Pediátrica: A sibutramina é contraindicada para uso por crianças e adolescentes.

3. Mecanismo de Ação: Inibidora da captura de 5-HT, dopamina e de norepinefrina nos sítios hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar, aumentando a saciedade e relata-se a redução da medida de cintura abdominal, diminuição dos triglicerídeos, LDL-colesterol além de efeitos benéficos sobre a hiperinsulinemia e metabolismo da glicose.¹

4. Farmacocinética: Pico de ação dentro de 1,5 horas. Meia vida de eliminação de 8 horas. Os metabólitos ativos atingem pico de concentração sérica em 4 horas e tem meia vida de eliminação de 14-18 horas.⁵ Sofre metabolismo de primeira passagem hepática. Os metabólitos são responsáveis pelas ações farmacológicas. Metabólitos são inativados no fígado. 85% da depuração é através da urina e fezes.¹

5. Gravidez a Amamentação: Risco X. Contra indicado.² Estudos disponíveis não demonstram que o uso de sibutramina esteja associado a um risco aumentado de malformações congênitas, embora os dados sejam insuficientes para permitir a exclusão de qualquer aumento do risco.5

6. Interações medicamentosas: Cetoconazol, etanol, inibidores da monoamino-oxidase, supressores de apetite de ação central, diidroergotamina, carbonato de lítio, meperidina, serotoninérgicos, triptofano.²

Manifestações Clínicas

Toxicidade predominante sobre o sistema nervoso central e cardiovascular.⁵

• Sistema Nervoso Central: Agitação, sonolência, tremor, nistagmo, agitação, hiperreflexia, convulsões e coma.

• Cardiovascular: Taquicardia sinusal, hipotensão, hipertensão, prolongamento de QRS e QTi, Torsade de Pointes, parada cardiorrespiratória. Cardiomiopatia aguda por hipocinesia ventricular ocorreu raramente.

• Outras: Desconforto gastrointestinal, sudorese, hepatotoxicidade, acidose metabólica, rabdomiólise, hipoglicemia (pode ser prolongada- até 40 horas).

• Síndrome Serotoninérgica: As características incluem efeitos no SNC (incluindo agitação ou coma), instabilidade autonômica (incluindo hiperpirexia) e excitabilidade neuromuscular (incluindo clônus e aumento da CK). A morte de pacientes com toxicidade serotoninérgica pode ser devida a hiperpirexia associada à falência múltipla de órgãos.

Tratamento

O tratamento é sintomático e suportivo, não há antídotos.

1. Medidas de Descontaminação:

• Lavagem Gástrica: Apesar da falta de evidências, a lavagem gástrica é indicada até a primeira hora em casos de doses tóxicas, especialmente em doses potencialmente letais a critério do médico assistente. Evitar lavagem gástrica em ingestões acidentais em crianças, pois não é esperado intoxicação significativa.

• Carvão Ativado: Indicado até a primeira hora da ingestão em casos de doses tóxicas.

Se paciente com escala de coma de Glasgow menor ou igual a 8 a Lavagem Gástrica e/ou o Carvão Ativado são contraindicados, a menos que o paciente esteja intubado. Cuidado com paciente em Glasgow límítrofe (menor ou igual a 10), visto que o paciente pode rebaixar ainda mais, necessitando ser intubado para proteção de vias aéreas.

2.Vias aéreas: Sempre intubar se Glasgow menor ou igual a 8.

3. Antídoto: Não há antídoto específico.

4. Convulsões: São inicialmente tratadas com Benzodiazepínicos (Diazepam EV). Se paciente apresentar convulsões repetidas/refratárias, após 3 doses de Diazepam, pode ser utilizado o Fenobarbital EV, seguido por Propofol e/ou sequência rápida de intubação, anestesia geral e monitorização de eletroencefalograma.

Dose de Diazepam:

• Dose para adultos: 5 a 10 mg, inicialmente, repetir a cada 5 a 10 minutos, conforme necessário. Monitorar a hipotensão arterial, depressão respiratória e necessidade de intubação traqueal. Considere um segundo agente (fenobarbital) se convulsões persistem ou recorrem após diazepam 30 mg.
• Dose para crianças: 0,2 a 0,5 mg/kg, repetir a cada 5 minutos, conforme necessário. Monitorar a hipotensão arterial, depressão respiratória e necessidade de intubação traqueal. Considere um segundo agente (fenobarbital) se convulsões persistem ou recorrem após diazepam 10 mg em crianças com mais de 5 anos ou 5 mg em crianças menores de 5 anos de idade.

Dose de Fenobarbital:

• Dose para adultos: 20mg/kg diluído em SF 0,9% - velocidade de 25 a 50 mg/min. Uma dose adicional de 10 mg/kg pode ser administrada se convulsões persistirem ou recorrerem.
• Dose para crianças: 15 a 20 mg/kg - velocidade máxima de 25 a 50 mg/min. Dose adicional de 5 a 10 mg/kg pode ser administrado se convulsões persistirem ou recorrerem.

OBS: Se as convulsões não forem controladas,considerar infusão contínua com Midazolam (dose de ataque de 0,2 mg/kg em bolus lento, seguido de infusão de 0,75 a 10 microgramas/kg/min), Propofol (dose inicial de 1 a 2 mg/kg e manutenção de 2 a 10 mg/kg/hora). Intubação endotraqueal, ventilação mecânica e vasopressores podem ser necessários);Paralisia neuromuscular pode ser requerida para evitar hipertermia, acidose severa e rabdomiólise. Monitoração contínua do Eletroencefalograma é mandatória se paralisia neuromuscular é utilizada.

5. Alargamento do complexo QRS: O alargamento do QRS é manejado pela alcalinização sérica com bicarbonato de sódio e/ou hiperventilação. Ambas opções podem ser utilizadas, mas o bicarbonato de sódio parece ser superior a hiperventilação isolada e o aumento do sódio extracelular pode estar relacionado com sua eficácia.

• O objetivo é manter o pH sérico entre 7,45 e 7,55.
• Pode ser utilizado 1 a 2 milliequivalentes/kg (o que equivale a 1 a 2 ml/kg de bicarbonato a 8,4%). Doses adicionais podem ser necessárias.
• Monitorar a Gasometria para evitar alcalemia excessiva.
• Considerar infusão de emulsão lipídica em pacientes com arritmias ou hipotensão refratárias.

6.QT Prolongado: Quando QT prolongado utilizar Nomograma para verificar risco de Torsade de Pointes. Clique no link: T Prolongado. Confirmado o risco está indicado o uso de :

Sulfato de Magnésio – 2 gramas EV em adultos e 25 a 50 mg/kg (máximo 2 gramas) em crianças, em 10 a 15 minutos; Pode ser repetido 2 vezes em um intervalo de 5 a 15 minutos se for necessário.

Obs: O Sulfato de Magnésio tem 2 apresentações:

1. Sulfato de Magnésio a 10 % - Cada ampola de 10 ml contém 1 grama de sulfato de Magnésio.

2. Sulfato de Magnésio a 50 % - Cada ampola de 10 ml contém 5 gramas de sulfato de Magnésio.

7. Arritmia Ventricular: Manejar inicialmente com bicarbonato de sódio. O sulfato de Magnésio também pode ser realizado se Torsade de Pointes, Taquicardia ventricular ou Fibrilação ventricular na dose de 2 gramas EV em adultos e 25 a 50 mg/kg (máximo 2 gramas) em crianças, em 30 a 120 segundos; Pode ser repetido 2 vezes em um intervalo de 5 a 15 minutos se for necessário. Se não responsivo utilizar antiarrítimos. Fibrilação e taquicardia ventricular pode ser tratada com lidocaína (frequentemente inefetiva). Magnésio, marcapasso e cardioversão elétrica pode ser utilizada para Torsades de Pointes. Considerar emulsão lipídica em pacientes com arritmia ou hipotensão refratárias. Caso persista a instabilidade hemodinâmica, medidas extraordinárias, como uso de bomba em balão intraaórtico ou bypasscardiopulmonar podem ser considerados (em casos extremos).

Dose de Lidocaína:

• Adulto: 1 to 1.5 mg/kg EV em bolus. Para Taquicardia ou Fibrilação ventriculares refratárias ao bolus inicial, dose adicional de 0,5 a 0,75 mg/kg pode ser administrado a intervalos de 5 a 10 minutos até a dose máxima de 3mg/kg. Manter infusão de 1 a 4 mg/min
• Crianças: 1 mg/kg em bolus EV, seguida por infusão contínua de 20 a 50 microgramas/Kg/min.

8. Alcalinização: Uso profilático de bicarbonato em intoxicações por sibutramina em pacientes assintomáticos não é recomendada, pois não existem evidências que suportem o uso.

A alcalinização, com o objetivo de manter o PH arterial entre 7,45 e 7,55 está indicado quando houver hipotensão refratária a volume (PA sistólica < 95 mmHg), convulsões recidivantes ,alterações eletrocardiográficas (alargamento do QRS) ou arritmias).

Dose: NaHCO³: 1-2 mEq/Kg EV (1 a 2 mEq/Kg = 1 a 2 ml/Kg do bicarbonato a 8,4%); repetir se necessário para manter PH arterial entre 7,45 e 7,55.

Obs: Nos casos em que não há evidência de cardiotoxicidade, convulsões ou hipotensão, mas o paciente encontrar-se com acidose metabólica é importante corrigi-la.

• O aumento no PH sanguíneo e da concentração sérica de sódio reverte o bloqueio dos canais de sódio. É importante ressaltar que quando optamos por fazer bicarbonato é fundamental monitoramos a gasometria arterial, evitando alcalemia excessiva. Ás vezes é necessário várias doses de bicarbonato durante o dia para que consigamos manter o pH entre 7,45 e 7,55. Também é importante monitorar o Potássio sérico,pois a alcalose faz com que o potássio vá para o espaço intracelular, causando hipocalemia. Se necessário repor Potássio.

09. Taquicardia Sinusal: Usualmente não requer tratamento e o uso de agentes bradicardizantes, particularmente betabloqueadores, pode resultar em colapso hemodinâmico.

10. Hipotensão: Deve ser inicialmente tratada com solução cristalóide (Soro Fisiológico a 0,9%) e vasopressores se necessário. A dopamina pode ser inefetiva pela inibição da recaptação. Vasopressores diretos (noradrenalina, vasopressina, adrenalina) são mais efetivos. Caso persista a instabilidade hemodinâmica, considerar emulsão lipídica e medidas extraordinárias, como uso de bomba em balão intraaórtico ou by-pass cardiopulmonar podem ser considerados (em casos extremos). **lembrar de avaliar presença de taqui ou bradiarritmias levando a instabilidade.

11. Depressão do Sistema Nervoso Central: É manejada com intubação e suporte ventilatório.

12. Delírio/Agitação: Benzodiazepínicos são medicamentos de primeira linha para controlar distúrbios de comportamento e convulsões.

13. Hipertermia: Controlar agitação e convulsões com benzodiazepínicos. Sedação agressiva, intubação endotraqueal e ventilação mecânica são necessárias em casos severos. A hipertermia é tratada com medidas físicas. Despir o paciente, aplicar compressas úmidas ou manter a pele úmida e usar ventiladores para melhorar resfriamento. Uso de bolsas de gelo . Considerar imersão em água fria, em casos graves, mas isto pode tornar difícil a reanimação.

14. Síndrome Serotoninérgica: Benzodiazepínicos são o principal da terapia. A Ciproheptadine, um antagonista 5-HT é comumente utilizado.Casos severos são manejados com benzodiazepínicos e paralisia neuromuscular com agentes não despolarizantes (com o paciente em ventilação mecânica).

Doses de Ciproheptadine (segundo Poisindex)⁶:

• Adultos: 12 mg inicialmente seguido por 2 mg a cada 2 horas se sintomas persistirem , chegando a uma dose máxima de 32 mg em 24 horas. Dose de manutenção 8 mg a cada 6 horas.
• Crianças: 0,25 mg/kg/dia dividido a cada 6 horas, máximo de 12 mg/dia.

15. Rabdomiólise: Disfunção renal pode se desenvolver se CK maior ou igual a 5 vezes o limite superior de normalidade. Manter paciente bem hidratado, com débito urinário superior a 1ml/Kg/H. Considerar alcalinização urinária (dose inicial sugerida Toxbase: 225ml bicarbonato de sódio 8,4% e em crianças 3-5mmol/Kg, ao longo de 1 hora com objetivo de aumentar pH urinário para acima de 7,5. Dose adicionais podem ser necessárias).

16. Hipoglicemia: Se paciente acordado/consciente e com tolerabilidade via oral, pode ser ofertada glicose VO seguida de refeição com carboidrato. Se estiver sonolento ou inconsciente, administrar 50mL de glicose hipertônica 50% EV em bolus. Controle de HGT a cada 10min até glicemia capilar estável. Se necessário em casos de hipoglicemias recorrentes, considerar infusão contínua de soro glicosado 10% (pode iniciar 100ml/hora) para manter a consciência e glicemia adequadas.

Em crianças: deve ser tratada com 2mL/Kg em bolus de soro glicosado 10% seguida de infusão contínua de solução contendo glicose para manter nível de consciência e glicemias adequadas. O glucagon 1-2 mg IM (1 mg em crianças com mais de 25 kg de peso corporal e 0,5 mg em crianças com menos de 25 kg) também pode ser usado se o acesso intravenoso for difícil ou o paciente estiver agitado (dificultando punção venosa).

17. Tratamentos Contraindicados: Não utilizar Flumazenil (pode precipitar convulsões ou arritmias) e Fisostigmina(está associado com o desenvolvimento de convulsões e arritmias fatais). Não utilizar bromocriptina se houver Síndrome Serotoninérgica.

18. Medidas de Aumento da Eliminação: Não há papel para hemodiálise ou outras técnicas para aumento de eliminação.

Exames/Monitorização

Monitorar os sinais vitais, o ritmo cardíaco e glicemia capilar.

Para pacientes sintomáticos solicitar hemograma, ureia, creatinina, TGO, TGP, CK, glicose.

Eletrocardiograma seriado no mínimo a cada 6 horas.

Tempo de Observação e Alta Hospitalar

Segundo TOXBASE, observação mínima de 6 horas após ingestão. Em caso de associação com antidepressivos, IMAOs ou anfetaminas prolongar o tempo observação por 24 horas.

Segundo POISINDEX, um adulto ou criança assintomático após uma pequena ingestão acidental (por exemplo uma criança ingerindo um único comprimido) pode ser monitorada em casa.

Alta: Se paciente assintomático, exames normais, ECG sem alterações e após avaliação psiquiátrica e/ou psicológica em casos de tentativa de suicídio.

Referências

1. RANG, H. P. et al. (Org.). Rang & Dale Farmacologia. Tradução de Tatiana F. Robaina et al. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. 768p.

Toxbase (NPIS).

2. KULAY JUNIOR, Luiz; KULAY, Maria Nice Caly; LAPA, Antonio José. Drogas na gravidez e na lactação: Guia prático. Barueri: Manole, 2007. 697 p.

3. BRASIL. ANVISA. Novas contraindicações de uso da sibutramina. 2010. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/resultado-de-busca?p_p_id=101&p_p_lifecycle=0&p_p_state=maximized&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-1&p_p_col_count=1&_101_struts_action=%2Fasset_publisher%2Fview_content&_101_assetEntryId=400833&_101_type=content&_101_groupId=33868&_101_urlTitle=alerta-snvs-anvisa-nuvig-gfarm-n-01-de-28-de-janeiro-de-2010&redirect=http%3A%2F%2F>. Acesso em: jul. 2019.

4. BRASIL. ANVISA. Nota à sociedade sobre o perfil de segurança da Sibutramina. 2010. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/nota-a-sociedade-sobre-o-perfil-de-seguranca-da-sibutramina/219201/pop_up?inheritRedirect=false. Acesso em: jul. 2019.

5. SIBUTRAMINE - DISCONTINUED. In: NATIONAL POISONS INFORMATION SERVICE (NPIS). TOXBASE® © Crown copyright 1983-2019. Reino Unido, 2019. Disponível em: https://www.toxbase.org/. Acesso em: Jul. 2019. [acesso restrito]. MONOGRAFIA_SIBUTRAMINE_-_TOXBASE|Media:SIBUTRAMINE - Discontinued - TOXBASE.pdf|MONOGRAFIA SIBUTRAMINE - TOXBASE

6. SIBUTRAMINE. MICROMEDEX Solutions. POISINDEX®. 2019. Disponível em: https://www.micromedexsolutions.com. Acesso em: Jul. 2019. [acesso restrito].

[MONOGRAFIA_SIBUTRAMINE_-POISINDEX-_MICROMEDEX|Media:SIBUTRAMINA

• POISINDEX.pdf|MONOGRAFIA SIBUTRAMINE - POISINDEX - MICROMEDEX](/Media:SIBUTRAMINA_-_POISINDEX.pdf "wikilink")

Elaborado por: Karoline Kuhnen Fonseca Revisado por: Adriana Mello Barotto. Registrado por: Marisete Canello Resener Data: Agosto de 2019.