Barbitúricos (Fenobarbital)

Nome, Sinônimos e Termo em Inglês

• Barbitúricos (Barbiturates)
• Fenobarbital (Phenobarbital)
• Fenobarbital sódico
• Tiopental (Thiopental)
• Metohexital
• Tiamilal
• Pentobarbital
• Hexobarbital
• Secobarbital
• Amobarbital (Amobarbital)
• Aprobarbital
• Butabarbital
• Barbibal
• Primidona (Primidone)
• Metarbital
• Metilfenobarbital (Methylphenobarbital)
• Barbexaclona

Resumo

A intoxicação por barbitúricos não é tão frequente; no entanto, a toxicidade pode ser grave e pode ocorrer por via oral ou parenteral. Os barbitúricos têm sido utilizados como hipnóticos e como agentes sedativos para a indução de anestesia e para o tratamento de epilepsia e estados epiléticos (fenobarbital).

Em geral, são divididos em quatro grupos principais de acordo com sua atividade farmacológica e uso clínico:

• De ação ultrarrápida (metoexital, tiopental)
• De ação rápida (pentobarbital, secobarbital)
• De ação intermediária (amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital)
• De ação longa (fenobarbital, mefobarbital)

No Brasil, são comercializados o fenobarbital e o tiopental (uso restrito hospitalar). Existem também medicamentos barbitúricos de uso veterinário.

Classe/Uso/Apresentação

Classe: Medicamentos – Barbitúricos - Antiepiléticos (ATC: N03AA02)

• Anestésicos gerais (ATC: N01AF03)

Uso: Usado como substância sedativo-hipnóticas e anticonvulsivantes. Têm sido administrados para indução de anestesia e para o tratamento da epilepsia e estados epiléticos.

Apresentação, Via de Administração e Nomes Comerciais: No Brasil por ser utilizado por via oral ou injetável.

FENOBARBITAL:

• Comprimidos de 50 mg ou 100 mg - Embalagens com 20, 30, 100 ou 200 comprimidos.
• Solução oral com 40 mg/mL - Frasco com 20 mL.
• Solução injetável com 100 mg/mL ou 200 mg/mL - Ampolas com 1 ou 2 mL.

Nomes Comerciais: Barbitron®, Carbital®, Fenobarbital (genéricos), Fenocris®, Furp-Fenobarbital®, Gardenal®, Unifenobarb®

TIOPENTAL:

• Solução injetável com 0,5 g e 1 g - Ampola de pó para solução injetável

Nomes Comerciais: Thiopentax®

Toxicidade

ATENÇÃO

Todos os pacientes que foram expostos a barbitúricos em tentativa de suicídio devem ser encaminhados para avaliação médica e avaliação psicológica/ psiquiátrica. Todas as crianças que tenham ingerido qualquer quantidade de barbitúricos devem ser encaminhadas para avaliação médica. Adultos que ingeriram dose tóxica, ou aqueles que são sintomáticos, devem ser encaminhados para avaliação médica. A administração de qualquer quantidade barbitúrico veterinário deve ser considerada potencialmente tóxica. Os adultos que ingeriram acidentalmente menos do que a dose tóxica e não apresentam novos sintomas desde o momento da ingestão não precisam ser encaminhados para avaliação médica. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico se os sintomas se desenvolverem.

1. Dose Tóxica: A dose tóxica de barbitúricos não está bem estabelecida, varia amplamente e depende do fármaco, da via, da taxa de administração e da tolerância de cada paciente.

Em geral, a toxicidade é esperada quando a dose excede 5 a 10 vezes a dose hipnótica.

Usuários crônicos ou viciados poderão apresentar uma surpreendente tolerância aos efeitos depressivos.

A dose oral potencialmente fatal do fenobarbital é de 6 a 10 g.

Entretanto, a ingestão de 8 mg/kg de fenobarbital geralmente causa alguma depressão do SNC em indivíduos não tolerantes.

A morte após overdose de fenobarbital oral, sem co-ingestão, é rara. As mortes são geralmente devido a complicações do estado mental alterado, como trauma ou pneumonia por aspiração. A taxa de mortalidade é baixa com cuidados e tratamento agressivos de suporte.

2. Dose Terapêutica:

Dose para adultos:

- Fenobarbital oral – dose hipnótica : 100 a 320 mg/dia via oral.

- Fenobarbital oral – dose para epilepsia: 50 a 100 mg via oral - 2 a 3 vezes ao dia (ajustar as doses para manter o nível sérico dentro do nível terapêutico).

- Fenobarbital Endovenoso: a dose usual varia de 20 a 320 mg EV numa taxa não superior a 60 mg/min. Em caso de Estado de Mal Epiléptico pode-se realizar uma dose de 10 mg/kg, numa taxa de 100 mg/min.

- Tiopental Endovenoso (uso hospitalar): A dose varia de 50 a 250 mg EV, a depender da indicação.

Dose para crianças:

- Fenobarbital oral: 3 a 6 mg/kg por via oral (nos casos de epilepsia ajustar as doses para manter o nível sérico dentro do nível terapêutico).

- Fenobarbital EV : As doses variam conforme a indicação:

• Sedação – 1 a 3 mg/kg IM ou EV;
• Epilepsia- 4 a 6 mg/kg Im ou EV (ajustar as doses para manter o nível sérico dentro do nível terapêutico)
• Estado de Mal Epiléptico: 10 a 20 mg/kg em 10 a 15 minutos EV (não ultrapassar a taxa de 60 a 100 mg/min)

- Tiopental Endovenoso (uso hospitalar): 3 a 6 mg/kg (IV – uso hospitalar – não aprovado pelo FDA para uso Pediátrico).

3. Mecanismo de Ação: Os barbitúricos interagem com receptor de barbiturato aumentando o fluxo de cloreto mediado pelo ácido ƴ-aminobutírico (GABA), levando à inibição pré e pós-sináptica. Todos os barbitúricos causam depressão da atividade neuronal generalizada no cérebro. A hipotensão que decorre do uso de altas doses é causada pela depressão do tônus simpático central, bem como pela depressão direta da contratilidade cardíaca.

4. Farmacocinética: A farmacocinética varia de acordo com o agente. No geral, os barbitúricos têm absorção rápida e completa. Barbitúricos de ação ultrarrápida são altamente lipossolúveis e penetram rapidamente no cérebro para induzir anestesia e, em seguida, são rapidamente redistribuídos para outros tecidos. Barbitúricos de ação longa são distribuídos mais lentamente e possuem longas meias-vidas de eliminação, tornando-os úteis para o tratamento da epilepsia com dose única diária. A biotransformação é majoritariamente hepática (90-99%) e a excreção é principalmente urinária.

- Fenobarbital: As concentrações máximas ocorrem cerca de 2 horas após as doses orais. A meia-vida plasmática é de 75 a 120 horas em adultos. A meia-vida é mais longa em neonatos e mais curta (21 a 75 horas) em crianças. A duração do efeito pode ser muito prolongada em sobredosagem.

- Tiopental: O tiopental é altamente lipossolúvel e, quando administrado por via intravenosa na forma de sal de sódio, ocorrem no cérebro concentrações suficientes para causar perda de consciência em 30 segundos. A meia-vida de eliminação foi relatada como sendo de 10 a 12 horas em adultos e cerca de 6 horas em crianças. No entanto, valores de 26 a 28 horas foram relatados em pacientes obesos e grávidas a termo.

Manifestações Clínicas

O aparecimento de sintomas pode variar dependendo do fármaco e da via de administração.

Em uso terapêutico: Sedação leve, letargia, tontura e coordenação prejudicada se desenvolvem em alguns pacientes.

Toxicidade Leve a Moderada: Sonolência/letargia, fala arrastada, nistagmo, confusão e ataxia são comuns.

Toxicidade Grave: Hipotensão, diminuição da contratilidade do miocárdio, coma e parada respiratória ocorrem com frequência. Em coma profundo, as pupilas costumam ficar pequenas (miose) ou em posição média; hiporreflexia, hipotonia. A hipotermia é comum em pacientes em coma profundo. Hipotensão e bradicardia normalmente acompanham a hipotermia. A duração do coma pode ser prolongada devido à sua eliminação lenta. Foi relatado estado epiléptico não convulsivo.

Os efeitos da sobredosagem serão potencializados pela ingestão simultânea de álcool e outras drogas psicotrópicas.

Depressão de SNC e respiratória podem ser exacerbadas pela co-ingestão com outros sedativos.

A morte é mais comumente causada por depressão respiratória e colapso cardiovascular.

Pacientes correm risco de pneumonia aspirativa, rabdomiólise e insuficiência renal.

Os sintomas de abstinência podem ocorrer após a descontinuação da terapia barbitúrica crônica, mas são raros após uma overdose aguda.

• SNC: Sonolência, disartria, ataxia, nistagmo e desinibição. Excitação paradoxal e irritabilidade podem ocorrer, principalmente em pacientes idosos, crianças e pacientes com dor aguda. A agitação pode ocorrer durante a recuperação.
• Cardiovascular: Hipotensão, colapso cardiovascular e parada cardíaca.
• Renal: Insuficiência renal aguda secundária a hipotensão
• Músculo-esquelético: Rabdomiólise pode ocorrer se o paciente permanecer inconsciente por várias horas antes de ser encontrado.
• Dermatológico: Bolhas (eritematosas ou hemorrágicas) podem ocorrer, principalmente em pontos de pressão.
• Gastrointestinal: Os barbitúricos diminuem a motilidade intestinal, o que pode levar a um início lento e piora dos sintomas, ou melhora e piora cíclica dos sintomas.

Tratamento

• Não há antídotos específicos.
• O tratamento é sintomático e suportivo.

'''1. Vias aéreas: ''' Proteger a via aérea e garantir uma ventilação adequada. A intubação endotraqueal e a ventilação mecânica são necessárias em pacientes inconscientes. Realizar intubação se Glasgow menor ou igual a 8.

'''2. Medidas de descontaminação: ''' O benefício da lavagem gástrica é incerto. O CARVÃO ATIVADO deve ser iniciado preferencialmente na primeira hora após a ingestão de dose tóxica de barbitúricos (dose de carvão ativado: 50 g para adultos; 1 g/kg para crianças). Mas pode ser administrado mais tardiamente, visto que o medicamento tem circulação enterohepatica. Em casos moderados a graves, considerar a administração de CARVÃO ATIVADO EM DOSES MÚLTIPLAS, desde que as vias aéreas permaneçam protegidas e motilidade intestinal não estiver reduzida. É comprovadamente efetivo para aumentar o clearance do fenobarbital. Clique no link:arvão ativado

3. Sinais vitais: Monitorar sinais vitais e ritmo cardíaco.

4. Hipóxia: Deve ser corrigida com a administração de oxigênio suplementar com base na PO2 arterial. Intubação e ventilação assistida podem ser necessárias.

5. Hidratação: Importante garantir uma hidratação adequada para manter um bom débito urinário.

6. Eliminação extracorpórea: Em pacientes gravemente intoxicados com qualquer barbitúrico, principalmente se forem idosos ou tiverem doença respiratória crônica avançada, a hemoperfusão de carvão ou a hemodiálise devem ser consideradas para aumentar a eliminação dos barbitúricos. Na presença de características com risco de vida a hemoperfusão de carvão deve ser usada preferencialmente, se disponível. Se não disponível ou contraindicado, a hemodiálise deve ser considerada.

7. Alcalinização urinária: A alcalinização urinária pode aumentar a eliminação do fenobarbital. Administrar 1 a 2 mEq/Kg IV em 20 minutos (50 a 100 mEq Bicarbonato de Sódio para um adulto) a 8.4% (contém 1 mEq/mL). Pode ser necessário repetir esse bolus ou iniciar infusão contínua, com o objetivo de manter o pH da urina entre 7,5 a 8. Não permita que o pH sérico exceda 7,55. Verificar o pH da urina, pH sérico e potássio sérico cuidadosamente. Adicione cloreto de potássio IV, se o potássio sérico é baixo, pois a alcalinização causa deslocamento intracelular de potássio.

8. Hipotensão: Realizar acesso venoso seguro e iniciar o tratamento com fluídos intravenoso (Soro Fisiológico a 0,9%). Vasopressores podem ser considerados nos casos de instabilidade hemodinâmica. Considere o encaminhamento precoce para cuidados intensivos para pacientes com hipotensão sem resposta a reposição volêmica.

9. Rabdomiólise: A rabdomiólise pode gerar insuficiência renal. É importante orientação de hidratação vigorosa, controle rigoroso da diurese e controle laboratorial de função renal e CPK (creatinofosfoquinase). Se valores de CPK acima de 5.000 U/L está indicada a alcalinização urinária (item 7). Também é indicado correção de hipocalemia.

10. Hipotermia: Monitore a temperatura e inicie o reaquecimento externo com cobertores quentes, fluidos intravenosos e oxigênio quente até a temperatura ser superior a 32,2ºC. Para hipotermia grave, forneça lavagem gástrica ou peritoneal com fluidos quentes e, em casos muito graves, associados a parada cardíaca, realizar reaquecimento com circulação extracorpórea.

11. Agitação e Delírio:Benzodiazepínicos são medicamentos de primeira linha para controlar distúrbios de comportamento e convulsões.

12. Tempo de observação e Alta hospitalar: Todos os pacientes devem ser observados por pelo menos 6 horas após a exposição. Pacientes assintomáticos podem então ser considerados para alta com orientação para retornar se os sintomas se desenvolverem.

Exames/Monitorização

1. Em todos os pacientes suspeitos de intoxicação por barbitúricos realizar eletrocardiograma (ECG) e glicemia. ECG seriado em pacientes sintomáticos ou naqueles que ingeriram preparações de liberação prolongada. Atentar ao ritmo cardíaco, a duração do QRS e o intervalo QT.

2. Em pacientes sintomáticos: hemograma, função renal, eletrólitos, função hepática e creatinofosfoquinase (CPK).

3. Gasometria arterial deve ser realizada em pacientes com um nível de consciência reduzido ou com saturação de oxigênio reduzida.

Análise Toxicológica: No laboratório do Hospital Universitário é realizada Triagem de Drogas de Abuso/Medicamentos onde pode ser detectada a presença de barbitúricos na urina. Este teste é qualitativo tendo utilidade apenas se houver dúvida quanto ao agente, pois mesmo em uso terapêutico pode ser detectado. O método utilizado é imunoensaio. Se houver necessidade de análise orientar o envio de 10 mL de urina (ver demais orientações de envio de amostras).

Análise do nível sérico de Fenobarbital também é realizado no laboratório do Hospital Universitário. E casos considerados graves orientar o envio de 3mL de soro (ver demais orientações de envio de amostras).

Valores de referência:

- Nível Terapêutico (15 a 40 ug/ml)

- Nível Tóxico > 40 ug/ml

Referências

Toxbase (NPIS). Phenobarbital. Disponível em: http://www.toxbase.org/. Acesso em: março 2020.

Poisindex (Micromedex). Barbiturates- long acting. Disponível em: http://www.micromedexsolutions.com Acesso em: março 2020.

OLSON, K.R. Manual de toxicologia clínica. 6ª edição. Editora Artmed. Porto Alegre, 2014.

Elaborado por: Thiago Alicio Severino Jovino, Maryá Nunes Fusinato, Diurlhane Maynara Klock, Franthesco Guarda. Revisado por: Camila Marchioni, Pablo Moritz, Adriana Mello Barotto, Maria Antonia K. Amorim. Registrado por: Marisete C. Resener Data: Agosto/2020.