Insulina

Nome e Sinônimos

Nome	Tipo de ação	Nome comercial
Insulina NPH, NPH humana	Intermediária	Humulin® N, Novolin® N
Insulina Regular (R), Insulina Humana Regular	Rápida	Humulin®, Novolin®
Insulina Asparte	Ultra-rápida	Novorapid®
Insulina Lispro	Ultra-rápida	Humalog®
Insulina Glulisina	Ultra-rápida	Apidra®
Insulina Glargina 100 UI/ml	Ação longa	Lantus®
Insulina Glargina 300 UI/ml	Ação ultra-longa	Toujeo®
Insulina Detemir	Ação longa	Levemir®
Insulina Degludeca	Ação ultra-longa	Tresiba®
70% NPH + 30% Regular	Pré-misturas	Humulin® 70/30
75% NPL + 25% Lispro	Pré-misturas	Humalog ® Mix 25
50% NPL + 50% Lispro	Pré-misturas	Humalog ® Mix 50
70% NPA + 30% Asparte	Pré-misturas	NovoMix ® 70/30
Insulina Inalável	Insulina humana com ação semelhante a ultrarápida	Afrezza®

Obs: NPH (protamina neutra hagedorn); NPL (protamina neutra lispro); NPA (protamina neutra asparte)

Resumo

A insulina é usada primariamente no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 1 e em alguns casos de Diabetes Mellitus tipo 2.

Pode ser utilizada no tratamento de hiperglicemia por outras causas e da hipercalemia.

Também está sendo utilizada como tratamento em casos de intoxicações graves por alguns medicamentos, como bloqueadores de canal de cálcio e beta-bloqueadores.

É um hormônio polipeptídeo composto de 51 aminoácidos, secretado pelas células beta pancreáticas. Estimula a captação de glicose pelo músculo cardíaco, músculo esquelético e tecido adiposo. Estimula a glicogênese, lipogênese e síntese proteica. Inibe a lipólise.

A principal consequência da intoxicação é a Hipoglicemia. No uso terapêutico a incidência de hipoglicemia grave é estimada em 0,22 episódios por 1000 pacientes/ano. Episódios leves ocorrem com frequência, principalmente associados a dieta inadequada, excesso de exercícios físicos ou ingestão bebidas alcoólicas.

A resposta à insulina é individual. Normalmente doses terapêuticas de insulina causam hipoglicemia em não diabéticos. Já em pessoas com resistência a insulina, mesmo doses moderadamente elevadas podem ser inócuas.

As opções de tratamento envolvem uso de carbohidratos via oral, glicose hipertônica, soro glicosado, glucagon, octreotide e alternativamente, hidrocortisona, além do tratamento suportivo e correções hidroeletrolíticas.

Se a hipoglicemia for diagnosticada e tratada precocemente, considerando a farmacocinética da insulina envolvida, os pacientes podem se recuperar completamente, ainda que utilizem altas doses do medicamento.

Tentativa de suicídio com doses maciças de insulina ocorrem com mais frequência em profissionais de saúde e familiares de diabéticos, além dos próprios pacientes.

As insulinas não são absorvidas por via oral, portanto atóxicas por essa via.

Classe/Uso/Apresentação

Classe: Medicamentos (Antidiabéticos. Insulinas)

Uso: Insulina é usada primariamente no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 1 e em alguns casos de Diabetes Mellitus tipo 2. Pode ser utilizado no tratamento de hiperglicemia por outras causas e da hipercalemia. Também está sendo utilizada como tratamento em casos de intoxicações graves por alguns medicamentos, como bloqueadores de canal de cálcio e beta-bloqueadores.

Via de Administração: Principalmente Injetável. Existe uma preparação em pó para inalação.

Apresentações Comerciais:

Insulina Humulin® N NPH (Eli Lilly) 1000UI -10ml (100 UI/ml) -1 Frasco Ampola Insulina Humulin® N NPH (Eli Lilly)  300 UI – 3 ml (100UI/ml)- 2 Canetas Refil Insulina Novolin® N NPH (Novo Nordisk) 1000UI -10ml (100 UI/ml) -1 Frasco Ampola Insulina Novolin® N NPH (Novo Nordisk)  300 UI – 3 ml (100UI/ml)- 5 Canetas Refil Insulina Humulin®  R (Eli Lilly) 1000UI -10ml (100 UI/ml) -1 Frasco Ampola Insulina Humulin®  R (Eli Lilly)  300 UI – 3 ml (100UI/ml)- 2 Canetas Refil Insulina Novolin® R (Novo Nordisk) 1000UI -10ml (100 UI/ml) -1 Frasco Ampola Insulina Novolin® R Flexpen (Novo Nordisk)  300 UI – 3 ml (100UI/ml)- 5 Canetas Refil Insulina Novorapid ®– Insulina Aspart (Novo Nordisk) 1000U- 10ml ( 100 UI/ml) -1 Frasco Ampola Insulina Novorapid ® FlexPen – Insulina Aspart (Novo Nordisk) 300 UI - 3 ml (100UI/ml) -1 Carpule Insulina Humalog® – Insulina Lispro (Eli Lilly) 1000UI -10ml (100 UI/ml) -1 Frasco Ampola Insulina Humalog® Kwikpen – Insulina Lispro (Eli Lilly) 300 UI - 3 ml (100UI/ml ) -1 Caneta  Insulina Apidra® – Insulina Glulisina (Sanofi) 1000UI -10ml (100 UI/ml) -1 Frasco Ampola Insulina Apidra® Solostar – Insulina Glulisina (Sanofi)  300 UI - 3 ml (100UI/ml ) -  1 Caneta  Insulina Lantus® – Insulina glargina (Sanofi) 1000UI -10ml (100 UI/ml) -1 Frasco Ampola Insulina Lantus® Solostar – Insulina glargina (Sanofi) 300 UI - 3 ml (100UI/ml ) -  1 Caneta Insulina Levemir ®FlexPen insulina detemir (Novo Nordisk) – 300 UI  (100 U/ml). Embalagens contendo 1 ou 5 sistemas de aplicação Insulina Toujeo® Solostar –Insulina Glargina (Sanofi) 450 UI (300 UI/ml) - 1,5ml  Solução Injetável + Caneta Aplicadora Insulina Tresiba® FlexTouch- Insulina Degludeca (Novo Nordisk) 300 UI  (100 U/mL)-  3ml - 1 Caneta  Insulina Humulin® 70/30- Insulina NPH 70% e Insulina Regular 30% (Eli Lilly ) 1000 UI (100 UI/ml) -1 Unidade 10ml Insulina Humulin® 70/30- Insulina NPH 70% e Insulina Regular 30% (Eli Lilly ) 300 UI (100 UI/ml) – Refil para Caneta – 2 unidades de 3 ml   Humalog® Mix 25 Kwikpen -25% de insulina lispro e 75% de insulina  protamina lispro protamina -NPL (Eli Lilly) -300 UI – 3ml (100 UI/ml) – 1 caneta (*embalagens contendo 1 ou 5 canetas) Humalog® Mix 50 Kwikpen -50% de insulina lispro e 50% de insulina  protamina lispro protamina -NPL (Eli Lilly) -300 UI – 3ml (100 UI/ml) – 1 caneta(*embalagens contendo 1 ou 5 caneta NovoMix® 30 FlexPen -30% insulina asparte solúvel e 70% protamina neutra asparte-NPA (Novo Nordisk)- 300 UI – 3 ml (100 UI/ml).  Xultophy - Insulina Degludeca 100 UI/ml + Liraglutida 3,6 mg/ml(Novo Nordisk) - Sistema de Aplicação com 300 UI 3 ml (100 UI/ml) Afrezza® - insulina humana de ação rápida (BIOMM S.A). Pó para inalação 4, 8 e 12 unidades –  Apresentações:  Afrezza® (insulina humana) pó para inalação: 90 refis de 8 unidades e 2 inaladores. Afrezza® (insulina humana) pó para inalação: 90 refis de 12 unidades e 2 inaladores. Afrezza® (insulina humana) pó para inalação: 180 refis – 90 refis de 4 unidades e 90 refis de 8 unidades e 2 inaladores.

Toxicidade

ATENÇÃO

Todos os pacientes que foram expostos a insulina em tentativa de suicídio devem ser encaminhados para avaliação médica e avaliação psicológica/psiquiátrica. Os principais efeitos tóxicos resultam da hipoglicemia após injeções subcutâneas, intravenosas ou intramusculares. A duração da hipoglicemia depende da dose e do tipo de insulina injetada e da via de administração. As insulinas não são absorvidas por via oral, portanto atóxicas por essa via.

1. Toxicidade: Os principais efeitos tóxicos resultam da hipoglicemia após injeções subcutâneas, intravenosas ou intramusculares.

A duração da hipoglicemia depende da dose e do tipo de insulina injetada e da via de administração.

A duração da ação após sobredosagem pode ser mais longa do que após doses terapêuticas. No uso terapêutico a incidência de hipoglicemia grave é estimada em 0,22 episódio por 1000 pacientes/ano. Episódios leves ocorrem com frequência, principalmente associados a dieta inadequada, excesso de exercícios físicos ou ingestão bebidas alcoólicas.

A resposta a insulina é individual. Normalmente doses terapêuticas de insulina causam hipoglicemia em não diabéticos. Já em pessoas com resistência a insulina, mesmo doses moderadamente elevadas podem ser inócuas.

As insulinas não são absorvidas por via oral, portanto atóxicas por essa via.

2. Mecanismo de Ação: A ligação da insulina com seu receptor ativa os IRS, proteínas que ao serem fosforiladas ativam uma sequência de proteínas, entre elas a AKT, que ativa vesículas intracelulares que contêm proteínas denominadas GLUTs. Essas vesículas realizam translocação: a membrana vesicular se funde na plasmática, exteriorizando os GLUT-4 – encontrados em células musculares e adiposas, permitindo a entrada da glicose na célula. A principal consequência da entrada de glicose na célula é a diminuição da glicemia. Há também o estímulo glicogênese, lipogênese e síntese proteica. Inibe a lipólise.

A hipoglicemia leva a respostas homeostáticas:

• Diminuição da secreção de insulina quando glicemia < 80mg/dL)
• Aumento na secreção de hormônios contra-reguladores (glucagon, adrenalina e posteriormente GH e cortisol)
• Aumento na glicogenólise e neoglicogênese (os depósitos de glicogênio hepático são exauridos e a glicose é formada a partir de precursores não-glicídicos, como lactato, piruvato, intermediários do ciclo do ácido cítrico e a-cetoácidos)
• Aumento na produção endógena de glicose.

OBS: O limiar da concentração de glicose para estimular a síntese de insulina está entre 36 e 72 mg/dl e, para estimular sua secreção, de 72 a 108 mg/dl.

3. Farmacocinética:

A tabela a seguir apresenta o início e a duração da ação para doses terapêuticas normais, em aplicação Subcutânea (exceto a Afrezza®, que é inalável)

Em overdose, o início pode ser mais cedo, os efeitos de pico podem ser retardados e a duração pode ser consideravelmente maior do que o indicado na tabela abaixo.

Insulina	Início de ação	Pico da ação	Duração do efeito terapêutico
Glargina 100 UI/ml (Lantus®)	2-4h	Não apresenta	20-24h
Detemir (Levemir®)	1-3 h	6-8h	18-22h
Glargina 300 Ui/ml (Toujeo®)	6h	Não apresenta	36h
Degludeca (Tresiba®)	21-41min	Não apresenta	42h
Insulina NPH (Novolin®N; Humulin®N)	2-4h	4-10h	10-18h
Insulina Regular (Novolin®R; Humulin®R)	0,5-1h	2-3h	5-8h
Insulina Asparte (Novorapid®)	5-15min	0,5-2h	3-5h
Insulina Lispro (Humalog®)	5-15min	0,5-2h	3-5h
Insulina Glulisina (Apidra®)	5-15min	0,5-2h	3-5h
Insulina 70% NPH + 30% R (Humulin®70/30)	0,5–1h	3-12h (duplo)	10-16h
Insulina 75%NPL +25% Lispro (Humalog®Mix25)	5-15min	1–4h (duplo)	10-16h
Insulina 50%NPL +50% lispro (Humalog®Mix50)	5-15min	1–4h (duplo)	10-16h
Insulina 70 % NPA + 30 % asparte (NovoMix®70/30)	5-15min	1–4h (duplo)	10-16h
Insulina Humana Regular Inalável (Afrezza®)	5min	10-15min	3h

Manifestações Clínicas

Manifestações clínicas decorrentes da hipoglicemia:

Causadas por liberação de Catecolaminas (Neurogênicas, Autonômicas)	Causadas por Privação Cerebral de Glicose (Neuroglicopenia)
Tremores Taquicardia/Palpitações Diaforese Palidez Piloereção Ansiedade Hipertensão Cefaleia Boca seca Sensação de fome Náusea Angina	Visão Borrada Disestesias/Parestesias Dificuldade de concentração Incoordenação motora Fraqueza Sonolência/Fadiga Alteração do comportamento Hipotermia Convulsões Hemiplegia Coma Óbito

Obs : pacientes que usam B-bloqueadores podem não ter manifestações adrenérgicas ou ter sinais e sintomas adrenérgicos atenuados. Pacientes com DM de longa data e com hipoglicemias frequentes também podem ter estas manifestações atenuadas.

Toxicidade Leve a Moderada:

• A hipoglicemia leve manifesta-se por sensação de fome, ansiedade, fadiga, diaforese, náuseas, palpitações, taquicardia, tremor e cefaléia.
• À medida que o cérebro começa a ser privado de glicose, pode ocorrer: visão borrada, dificuldade de concentração, fraqueza, alteração de comportamento, incoordenação motora e sonolência;
• Hipocalemia é um achado comum;
• Hipomagnesemia e hipofosfatemia também são relatados.

Toxicidade Grave:

• Confusão, convulsões e coma.
• Sinais neurológicos focais.
• Hipoglicemia não tratada e prolongada pode causar lesão neurológica permanente e óbito.
• Infarto Agudo do Miocárdio e Injúria Pulmonar têm sido relatados raramente após intoxicação severa.
• Arritmias cardíacas secundárias a hipocalemia são descritas quando os níveis de glicose são menores que 40 mg/dl, secundárias a sobredosagem.

Efeitos Neurológicos:

• Coma: pode mimetizar coma secundário a outras etiologias. Início pode demorar de 18 a 38 horas (insulina de ação intermediária /lenta/ultralenta).
• Sequelas neurológicas irreversíveis podem ocorrer quando a duração da hipoglicemia não tratada alcança aproximadamente 7 horas. Podem ocorrer amnésia, demência, confusão mental. Porém há relato de recuperação completa após 13 horas de hipoglicemia não tratada.
• Edema cerebral tem sido relatado após sobredosagem e hipoglicemia prolongada.
• Convulsões generalizadas são comuns após grave hipoglicemia.
• Hemiplegia: há relatos de hemiplegia temporária, com recuperação completa após cerca de 48 horas com tratamento adequado.
• Ataxia cerebelar: há casos descritos de ataxia cerebelar, com recuperação completa após meses.

Tratamento

1. Paciente lúcido: 15 g de carboidrato de rápida absorção VO. Ex.: uma colher de sopa de açúcar ou 30 mL de soro glicosado a 50% diluído em água filtrada.

2. Glicose: Se paciente está muito sintomático e/ou nível de glicose inferior a 60 mg/dl administrar Glicose 25 a 50 % - até 50 ml em 2 a 3 minutos. A melhora usualmente é vista em 5 a 10 minutos. Manter infusão contínua com SG10%. Caso os níveis de glicose não fiquem acima de 100 mg/dl, o bolus de glicose deve ser repetido quantas vezes for necessário.

3. Glucagon: Pode ser utilizado para mobilizar glicogênio hepático, caso não tenha um acesso venoso ou glicose disponível. Usado como método temporário, até que acesso venoso e glicose estiverem disponíveis. A eficácia depende dos estoques de glicogênio (menos efetivos em etilistas, desnutridos e crianças pequenas). Dose Adultos: 1 mg SC ou IM. Dose Crianças (menos que 20 kg) : 0,5 mg SC ou IM ou 20 a 30 mcg/kg.

4. Octreotide: É um análogo da Somatostatina que antagoniza a liberação de insulina. Não tem papel nos pacientes com Diabetes tipo 1 e com Diabetes tipo 2 com pâncreas não funcional. Em Diabetes tipo 2 com pâncreas ainda funcional e em pacientes sem diabetes, pode abreviar o tratamento com glicose. O objetivo é limitar a secreção endógena de insulina (que ocorre sempre que a glicemia está em > 72-80). Dose Adultos: 50 a 100 mcg SC a cada 6 a 8 horas. Dose Crianças: 1 a 2 mcg/kg até o máximo de 50 mcg a cada 6 a 8 horas.

5. Manter paciente hidratado e avaliar reposição de potássio /outros eletrólitos

6. Tratamento de Convulsões: Benzodiazepínicos e/ou Barbitúricos se convulsões persistirem após correção da hipoglicemia.

7. Monitorar para depressão respiratória, hipotensão e arritmias.

8. Dieta: se paciente lúcido, em glasgow 15, liberar dieta por via oral – mínimo 300 g de CHO/dia.

9. Tratamento “alternativo” : Hidrocortisona EV – 100 mg em bolus e então a cada 6 horas, dependendo da resposta clinica deve ser considerada se hipoglicemia é severa e/ou de difícil controlde a despeito do uso de Glicose 50 % ou se há demora no acesso a Glicose 50 %. Esteróides podem melhorar rapidamente a glicemia, entretanto há poucos dados disponíveis sobre este tratamento. (Fonte: TOXBASE 2024). Avaliar o uso em casos de hipoglicemia recidivante grave, quando não há disponibilidade de Octreotide e também em pacientes com DM1 ou DM2 com pâncreas não funcional (pois não respondem ao Octreotide).

10. Período mínimo de observação/hospitalização: Vai depender muito de qual insulina foi utilizada e por qual via. Mas em geral, pode considerar alta hospitalar se passado o tempo esperado de efeito terapêutico e o paciente estiver euglicêmico por 12 horas, recebendo somente dieta via oral rica em carboidratados (e sem receber suporte adicional de glicose, ou seja, sem bolus ou Soro glicosado há pelo menos 12 horas).

11. IMPORTANTE: Se o paciente for atendido a tempo, mesmo se a intoxicação for por grandes quantidades de insulina, um tratamento adequado previne sequelas e óbito.

Exames/Monitorização

• Glicemia capilar de hora em hora (após atingir níveis acima de 100 mg/ml; até chegar a este nível fazer glicemia a cada 5 minutos)
• Solicitar: Hemograma, ureia, creatinina, TGO/TGP/TAP; Potássio, Fósforo, Magnésio, Sódio, CK, gasometria arterial (se diminuição do nível de consciência)
• ECG
• São comuns: hipocalemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hiponatremia (utilização excessiva de SG5 ou 10 %;).

Se houver dúvidas quanto a etiologia podem ser solicitados:

• Dosagem de Insulina, Peptídeo C (também pode ser solicitada para confirmação diagnóstica) (vide tabela de Diagnóstico Diferencial).
• Pesquisa de sulfoniluréias (não disponível no Laboratório de Toxicologia do HU/UFSC; O laboratório do CIATOX- Campinas/SP realiza a dosagem). A utilidade seria no diagnóstico diferencial entre Insulinoma e Ingestão de sulfoniluréia (Ex: Em casos de suspeita de Sd. Munchausen e Sd Munchausen por Procuração, em que a pessoa ingere sulfoniluréia ou administra a um filho por exemplo, e não passa esta informação a equipe médica).

Diagnóstico Diferencial

• Principais diagnósticos diferenciais de Hipoglicemia. Quando não tem a história de exposição a insulina, mas paciente se apresenta com Hipoglicemia.

Causa	Nível de Insulina	Nível de Peptídeo C	Presença de Sulfoniluréia
Uso de Insulina Exógena	Aumentado	Baixo	Negativo
Ingestão de Sulfoniluréia	Aumentado	Aumentado	Positivo
Insulinoma	Aumentado	Aumentado	Negativo
Diminuição de Produção de Glicose	Baixo	Baixo	Negativo

• Outras causas: Hipoglicemia reativa (Pós- prandial) e Hipoglicemia Auto- imune (Ac anti insulina +)

Bibliografia

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INSULIN. In: NATIONAL POISONS INFORMATION SERVICE (NPIS). TOXBASE® © Crown copyright 1983-2024. Reino Unido, 2024. Disponível em: https://www.toxbase.org/. [acesso restrito].

INSULIN. In: POISINDEX®. MICROMEDEX Solutions. Greenwood Village (CO): IBM Corporation, 2022. Disponível em: www.micromedexsolutions.com. [acesso restrito].

OLSON, Kent R. Manual de toxicologia clínica. Trad. Denise Costa Rodrigues, Maria Elisabete Costa Moreira. 6. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014. p. 80-84.

PIRES, Antônio Carlos; CHACRA, Antônio Roberto. A Evolução da Insulinoterapia no Diabetes Melito Tipo 1. Arq. Bras. Endrocrinol. Metab. v. 52, n. 2, p. 268-278, 2008. DOI: https://doi.org/10.1590/S0004-27302008000200014.

SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES (SBD). Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes: 2019-2020 [Internet]. São Paulo, SP: Ed. Clannad, 2019. p. 445-450. Disponível em: https://diretriz.diabetes.org.br/

SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES (SBD). Perfil terapêutico da insulina para inalação de ação rápida para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos [Internet]. São Paulo, SP: Ed. Europa Press, 2020. – (Posicionamento Oficial SBD nº 04/2020 - 13163_SBD_BRA_v2_LC). Disponível em: https://profissional.diabetes.org.br/wp-content/uploads/2021/06/PERFIL-TERAPEUTICO-DA-INSULINA.pdf

Elaborado por: Adriana Mello Barotto Revisado por: Maria Antônia Kalafatas Amorim, Patrícia Homem Registrado por: Marisete Canello Resener Data: Julho/2024.