Inibidores da Colinesterase - Carbamatos e Organofosforados

Nome e Sinônimos

• Inibidores da Colinesterase (Acetylcholinesterase inhibitors)

• Anticolinesterásicos

• Organofosforados (Organophosphorus Insecticides; Organophosphates): acefato, azametifós, bromofós, cadusafós, clorfenvinfós, clorpirifós, cumafós, diazinon, diclorvos (DDVP), dimetoato, dissulfotom, etiona, etoprofós, fenamifós, fenclorfós, fenitrotiona, fentiona, fentoato, forato, fosalona, fosmete, fostiazato, iodofenfós, malation, metamidofós, metidationa, mevinfós, nalede, parationa-metílica, piridafentiona, pirimifós-metílico, profenofós, protiofós, tebupirinfós, temefós, terbufós, triazofós, triclorfom.

• Carbamatos (Carbamate Insecticides): alanicarbe, aldicarbe, benfuracarbe, carbaril, carbofuran, carbosulfano, formetanato, furatiocarbe, metiocarbe, metomil, pirimicarbe, propoxur, tiodicarbe.

• Nomes populares do comércio ilegal: chumbinho, mata-rato, fim do rato, era rato, entre outros. São agrotóxicos na forma de grânulos cinzas ou pretos (microesferas), que são retirados da sua embalagem original, fracionados e comercializados ilegalmente como raticidas.

  

  Forma do Chumbinho - Organofosforado x Carbamato

  

Forma do Chumbinho - Organofosforado x Carbamato

Produto Veterinário - Diazinon - Organofosforado

Descrição

Os inseticidas organofosforados (OF) e carbamatos (CARB), também conhecidos como inibidores da colinesterase ou anticolinesterásicos, são altamente tóxicos para animais e humanos. São utilizados como agrotóxicos de uso agrícola, por empresas de desinsetização, inseticidas de uso doméstico, produtos de uso veterinário, além do comércio ilegal como raticida clandestino. As intoxicações acidentais, ocupacionais ou intencionais são frequentes, representando uma grande causa de mortalidade. Os casos de óbito geralmente ocorrem por insuficiência respiratória devido à combinação de depressão respiratória central, fraqueza da musculatura respiratória, broncoespasmo e hipersecreção brônquica.

Classe/Uso/Apresentação

Classe: Inseticida, Acaricida, Cupinicida, Formicida, Fungicida, Nematicida.

Grupo químico: Organofosforados e Carbamatos.

Uso: Uso agrícola, por empresas de desinsetização, inseticidas de uso domiciliar, produtos de uso veterinário.

Apresentação Comercial: Apresentações comerciais variam conforme o produto, fabricante e finalidade de uso. Podem apresentar-se sob as formas de pós secos, pós molháveis, granulados, líquidos, concentrados emulsionáveis, soluções, spray, impregnação em coleiras antipulgas. Podem estar diluídos em hidrocarbonetos.

Toxicidade Aguda

ATENÇÃO AGENTE POTENCIALMENTE TÓXICO. Todos os pacientes que ingeriram intencionalmente devem ser encaminhados para avaliação médica. Crianças e adultos que tenham sido expostos a uma dose tóxica, ou aqueles que estão sintomáticos, devem ser encaminhados para avaliação médica. A dose tóxica em humanos da maioria dos carbamatos ou organofosforados não está bem estabelecida. A toxicidade depende de vários fatores, como tipo de produto, dose, via de exposição, tipos de solventes. Geralmente organofosforados são mais tóxicos que os carbamatos. O Aldicarbe é considerado o carbamato mais tóxico. Organofosforados altamente lipossolúveis podem causar intoxicação prolongada.

Os inseticidas Organofosforados (OF) e Carbamatos (CARB) inibem a enzima ACETILCOLINESTERASE (AChE), cuja ação é degradar a acetilcolina, neurotransmissor do impulso nervoso na fenda sináptica. A inibição da AChe resulta no acúmulo de acetilcolina nos receptores MUSCARÍNICOS , nos receptores NICOTÍNICOS (junções neuromusculares esqueléticas) e no SISTEMA NERVOSO CENTRAL. A toxicidade depende da via de exposição, grau de exposição, lipossolubilidade, afinidade ao sítio ativo da colinesterase, efeito direto ou indireto. Os efeitos sistêmicos dos OF e CARB são semelhantes, mas a sequencia, a gravidade e o tempo de aparecimento e a duração dos sintomas podem diferir.

ORGANOFOSFORADOS: Os inseticidas Organofosforados ligam-se ao centro esterásico da acetilcolinesterase, impossibilitando-a de exercer sua função de hidrolisar o neurotransmissor acetilcolina em colina e ácido acético,resultando em acúmulo de acetilcolina nas sinapses. Nas intoxicações por organofosforados, a ligação do agrotóxico organofosforado com a AChE é muito estável, esta inibição é considerada "irreversível" (visto que mesmo que a ligação se desfaça, a enzima acaba perdendo o radical que torna possível a degradação da acetilcolina, também chamado de "envelhecimento enzimático"), permanecendo por dias a semanas, piorando o prognóstico. Os compostos altamente lipofílicos (fention, malation,dimetoato e outros) depositam-se no tecido adiposo agindo por mais tempo e persistindo nos tecidos por longos períodos. Atravessam com maior facilidade a barreira hematoencefálica levando a quadros de moderados a graves.

CARBAMATOS: Os inseticidas Carbamatos agem de modo semelhante aos organofosforados, mas formam um complexo menos estável com a AChE, considerada uma inibição "reversível", permitindo a recuperação da enzima mais rapidamente (12 a 24 h). Apresentam maior dificuldade para atravessar a barreira hematoencefálica, resultando em toxicidade limitada, mas o aldicarb, tem alta toxicidade podendo levar a quadros graves e evoluir ao óbito em pouco tempo. Os herbicidas e fungicidas carbamatos não inibem a colinesterase.

Os SOLVENTES DE HIDROCARBONETOS, onde alguns produtos são diluídos, também deverão ser considerados na avaliação da toxicidade destes compostos.

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas agudas podem ser classificadas em efeitos muscarínicos, nicotínicos e do SNC decorrentes do acúmulo de acetilcolina nos receptores do SNC e periférico.

Além disso, pode ocorrer pneumonite química devido à aspiração dos solventes de hidrocarbonetos presente nas formulações dos produtos líquidos.

Os casos de óbito geralmente ocorrem por insuficiência respiratória devido à combinação de:

• Depressão respiratória central por hipóxia severa e prolongada
• Fraqueza da musculatura respiratória
• Broncoconstrição
• Hipersecreção brônquica.

Principais manifestações clínicas:

Efeitos Muscarínicos:Náuseas, vômitos, cólicas abdominais, diarreia, miose, visão turva, tosse, dispneia, broncoespasmo, hipersecreção brônquica, cianose, edema pulmonar, sialorreia, rinorreia, lacrimejamento, sudorese profusa, incontinência urinária e fecal, bradicardia, hipotensão e parada cardíaca. As perdas de fluidos poderão levar ao choque. São os primeiros sintomas a aparecer.

Efeitos Nicotínicos:Miofasciculações, cãibras, fraqueza e paralisia muscular generalizada (incluindo musculatura respiratória), ataxia, hipertensão, taquicardia, palidez, midríase, hiperglicemia.

Efeitos no SNC:Coma, convulsões, depressão do centro respiratório, inquietação, agitação, labilidade emocional, cefaleia, tremores, sonolência, confusão, ataxia, hipotonia, hiporreflexia, .

Síndrome Intermediária:Após 24 a 96 horas da exposição a Organofosforados, pode surgir fraqueza ou paralisia muscular proximal (membros superiores e pescoço). Outros grupos musculares também podem ser afetados, inclusive a musculatura respiratória, levando à parada respiratória. A recuperação pode levar de 4 a 18 dias. Principais agentes relacionados (paration, paration-metílico, monocrotofós, metamidofós, fention, dimetoato).

Neuropatia Periférica Tardia:Este quadro pode desenvolver-se 2 a 4 semanas após a exposição a Organofosforados. Caracteriza-se por fraqueza muscular distal, câimbras dolorosas, parestesias, hiporeflexia e liberação extra piramidal (ataxia, espasticidade, hiperreflexia e tremores). A recuperação é variável. Principais agentes relacionados (metamidofós, clorpirifós, fention, triclorfon, merfós, mipafós, fenofosfon, malation, isofenfós, leptofós).

GRAVIDADE E QUADRO CLÍNICO NAS INTOXICAÇÕES POR INIBIDORES DE COLINESTERASE:

Intoxicação leve	Náuseas, sialorréia discreta, fadiga, deambulação normal, mal-estar, fraqueza muscular mínima, miose, cólicas abdominais sem diarréia.
Intoxicação moderada	Salivação, lacrimejamento, cólicas abdominais, miose, incontinência urinária e fecal, broncorréia, tremores, broncoespasmo, fraqueza, bradicardia, não deambula, vômitos, fasciculações, sudorese, confusão mental, ansiedade, letargia.
Intoxicação grave	Agravamento do quadro descrito na intoxicação moderada, insuficiência respiratória, pupilas puntiformes, arritmias cardíacas, paralisias, coma, convulsões

Tratamento

Um tratamento eficaz depende da imediata correção dos efeitos colinérgicos com administração rápida de doses adequadas de atropina, da manutenção das funções vitais e das medidas de descontaminação.

1. Manter uma via aérea desobstruída, ventilação adequada e a remoção de secreções brônquicas. Dar oxigênio, se necessário, com cateter ou máscara ou sobre pressão positiva. Avaliar a entubação, pois a morte do paciente se dá por insuficiência respiratória.

2. Medidas de descontaminação: Prevenir a absorção de acordo com a via de exposição. Os procedimentos de descontaminação não deverão atrasar a administração de atropina no paciente grave. A maioria dos carbamatos e organofosforados podem ser absorvidos por qualquer via, causando toxicidade sistêmica:

Ingestão:

• Lavagem gástrica com soro fisiológico até 1 hora da ingestão, se uma quantidade substancial foi ingerida.
• Carvão ativado, 1g/kg de peso (em adultos acima de 50 kg, 50 gramas de carvão ativado), diluído na proporção de 1g para 8mL de Soro Fisiológico por V.O. ou SNG, até 1 hora da ingestão.
• Cuidados devem ser tomados para proteger as vias aéreas, particularmente se um solvente de hidrocarboneto estiver envolvido e devido a possibilidade da ocorrência de convulsões e rebaixamento do nível de consciência.

Cutânea, Ocular e Inalatória: Remover o paciente da exposição. Remover as roupas contaminadas e lavar as áreas expostas, incluindo cabelos e embaixo das unhas, com água corrente e sabão. Irrigação abundante dos olhos com água ou soro fisiológico po 20 minutos. Os socorristas devem utilizar equipamentos de proteção para não haver contaminação.

3. Antídoto:

tropina - antídoto: Utilizada na presença de sintomas muscarínicos de organofosforados e carbamatos. Seu uso deve ser iniciado o mais breve possível, com uma dose de ataque, ás vezes grande número de ampolas, até o aparecimento de atropinização, seguida por uma dose de manutenção.

DOSES DE ATROPINA	Adultos – Intoxicação Leve a Moderada:	Adultos – Intoxicação Grave:	Crianças (< de 40 kg):	Observação
Dose de ataque	1 a 2 mg/dose EV em bolus, repetidos em intervalos que variam de 3 a 10 minutos até aparecimento de atropinização*.	2 a 4 mg/dose EV em bolus, repetidos em intervalos que variam de 3 a 10 minutos até aparecimento de atropinização*.	0,01 A 0,05 mg/Kg/DOSE EV – Varia conforme a gravidade: Casos leves: 0,01 a 0,02 mg/kg/dose; Casos moderados: 0,02 a 0,03 mg/kg/dose; Casos graves: 0,03 a 0,05 mg/kg/dose	*Sinais de atropinização: "boca seca, pele seca, pulmão seco". Obs:a miose será a última a desaparecer, não devendo ser levada como paramêtro de atropinização. A dose de ataque deve ser feita em bolus, não necessitando de diluição.
Dose de manutenção	A dose média de manutenção deve ser de 1 a 3 mg/hora. Deve-se optar por doses de 1 a 2mg/hora para casos mais leves e 2 a 3 mg/hora para casos moderados.	A dose média de manutenção deve ser de 3 a 4 mg/hora. Existem casos muito graves em que são utilizadas doses de manutenção bem maiores, chegando a mais de 10 mg/hora.	0,01 A 0,05 mg/Kg/HORA EV – Varia conforme a gravidade: Casos leves: 0,01 a 0,02 mg/kg/hora; Casos moderados: 0,02 a 0,03 mg/kg/hora; Casos graves: 0,03 a 0,05 mg/kg/hora.	A dose de manutenção deve ser preferencialmente infundida por bomba de infusão, diluída em SF e deve ser uma dose suficiente para manter o paciente “seco” (sem sintomas muscarínicos), sem causar sinais de intoxicação atropínica. O paciente deverá ser reavaliado periodicamente. Não existe um tempo mínimo nem máximo para manter a atropina. Pode variar de poucas horas a muitos dias. Vai depender da avaliação clínica. A retirada deve ser gradual (a menos que apresente franca intoxicação atropínica).

Sugestão de esquema de diluição da atropina para a dose de manutenção:

Atropina de 0,25mg/ml: Utilizar 40 ampolas de 0,25 + 60ml de Soro Fisiológico = 10mg em 100ml Atropina de 0,5mg/ml: Utilizar 20 ampolas de 0,5 + 80ml de Soro Fisiológico = 10mg em 100ml

Intoxicação leve: Iniciar com 10 a 20 ml/h (1 a 2 mg/h) Intoxicação moderada: Iniciar com 20 a 30 ml/h (2 a 3 mg/h) Intoxicação grave: Iniciar com 30 a 40 ml/h (3 a 4 mg/h)

• Sempre verificar se a ampola é de 0,25 ou 0,5mg.
• Correr preferencialmente em bomba de infusão.
• O número de ampolas realmente é grande.

Duração do tratamento: Nos casos de intoxicação por carbamatos a duração do tratamento pode ser de poucas horas, e no caso de intoxicação por organofosforados a duração do tratamento pode chegar a vários dias. Se após interrupção do uso de atropina, surgirem novamente sinais de intoxicação, deve ser retomada a administração de atropina pela dose de ataque até "secar" e dose de manutenção em seguida.

Oximas reativadoras das colinesterases (Pralidoxima): Utilizada em intoxicações por inseticidas organofosforados. No entanto, em virtude da falta da Pralidoxima (Contrathion®) no mercado brasileiro e devido a publicação de estudos que questionam a segurança e eficácia deste medicamento, não se indica a compra e utilização rotineira, até novas recomendações.

4. Monitorar PA, pulso, FR, FC, saturação de oxigênio e rítmo cardíaco.

5. Controle hidreletrolítico para repor as perdas (vômitos, diarréia, sudorese intensa. Sempre manter paciente adequadamente hidratado.

6. Para tratamento de convulsões: Usar Diazepam EV (10-20 mg em adultos; 0,1-0,3 mg/kg de peso corporal em crianças).

7. Para corrigir a acidose metabólica: Bicarbonato de Sódio EV.

8. Tratar insuficiência respiratória, pneumonite ou outras intercorrências clínicas com as medidas habituais.

9. Manter os pacientes assintomáticos em observação por pelo menos 8 a 12 horas para descartar sintomas de aparecimento tardio, principalmente se for um agente lipossolúvel.

10. Pacientes sintomáticos devem realizar exames complementares: dosagem de colinesterase, hemograma, eletrólitos, gasometria arterial, glicemia, função renal, função hepática, amilase, lipase, creatino-fosfo-quinase (CPK), radiografia de tórax, eletrocardiograma.

11. Pacientes expostos a produtos possíveis de causarem Síndrome Intermediária( inicia-se 24 a 96 horas após a intoxicação), que desenvolveram quadros moderados a graves, devem permanecer no hospital por 3 a 5 dias após a intoxicação e melhora da crise colinérgica aguda. Há risco de óbito por paralisia respiratória aguda, o tratamento é baseado na assistência ventilatória.

12. Alertar para a possibilidade de desenvolvimento da Neuropatia Periférica Tardia (2 a 4 semanas após a exposição). Não há tratamento específico. Fisioterapia e exercícios melhoram a fraqueza muscular.

Exames/Monitorização

Pacientes sintomáticos devem realizar exames:

• Dosagem da colinesterase: Verificar se o hospital realiza, caso contrário orientar o envio de 3mL de soro para dosagem da colinesterase para o HU. Na intoxicação aguda há diminuição da AChe. Há diferença da recuperação da AChe quando a intoxicação é por carbamato (aproximadamente 24h) ou organofosforados (pode demorar dias).
• Outros exames importantes: Hemograma, eletrólitos, gasometria arterial, glicemia, função renal, função hepática, amilase, lipase, creatino-fosfo-quinase (CPK), radiografia de tórax, eletrocardiograma.
• Dosagem Agrotóxicos: O Laboratório de Toxicologia da Divisão de Análises Clínicas do HU está finalizando o desenvolvimento de metodologia para quantificação de 5 inibidores da colinesterase (Aldicarb, Clorpirifós, Fenitrotion, Metomil e Paration) em sangue total. Além desta nova metodologia também realizará a determinação da atividade da acetilcolinesterase (colinesterase eritrocitária). Nos casos de suspeita de intoxicação (aguda ou crônica) por algum destes compostos orientar coleta das seguintes amostras:
  • 3mL de soro para determinação da atividade da colinesterase (butirilcolinesterase) (na rotina).
  • 2 amostras de 5mL de sangue total com edta. Uma será para determinação da atividade da acetilcolinesterase (tempo para análise 3 dias) e outra para quantificação dos inibidores da colinesterase citados acima (tempo para análise 5 dias).

Farmacocinética

Absorção: São compostos lipossolúveis, bem absorvidos por todas as vias: digestiva, cutânea e respiratória. A velocidade de absorção depende da formulação, das propriedades físico-químicas do composto e das condições do ambiente.

Meia-vida: A meia-vida plasmática pode variar de poucos minutos a horas, dependendo do composto e da quantidade absorvida. Alguns organofosforados altamente lipofílicos (fention, dissulfoton e outros) são armazenados no tecido adiposo, agindo por mais tempo.

Distribuição: São rapidamente distribuídos por todos os tecidos, atingindo concentrações maiores no fígado e rins. Atravessam a barreira hematoencefálica.

Metabolismo: São biotransformados no fígado e os produtos da biotransformação geralmente são inativos. Algumas metabólitos são mais tóxicos que o produto de origem, pois ocorre a ativação do grupo "tion" em "oxon" (paration, malation, diazinon).

Eliminação: Ocorre por via urinária e fecal, sendo usualmente rápida, 80 a 90% da maioria dos compostos são eliminados nas primeiras 48 horas. Alguns persistem longos períodos nos tecidos.

Referências

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Buckley Nick, Eddleston Michael, Szinicz Ladislaus. Oximes for acute organophosphate pesticide poisoning. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library,Issue 1, Art. No. CD005085. DOI: 10.1002/14651858.CD005085.pub1

Eddleston M, Eyer P, Worek F, Juszczak E, Alder N, et al. (2009) Pralidoxime in Acute Organophosphorus Insecticide Poisoning—A Randomised Controlled Trial. PLoS Med 6(6): e1000104. doi:10.1371/journal.pmed.1000104

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OLSON, K.R. Manual de toxicologia clínica. 6ª edição. Editora Artmed. Porto Alegre, 2014.

TOXBASE®. Carbamate Insecticides. Disponível em: https://www.toxbase.org/Poisons-Index-A-Z/C-Products/Carbamate-Insecticides-/?UD=OK

TOXBASE®. Organophosphorus Insecticides. Disponível em: https://www.toxbase.org/Poisons-Index-A-Z/O-Products/Organophosphorus-Insecticides/?UD=OK

Elaboração: Equipe CIT/SC

Atualizado em: Julho de 2016.