Digoxina Imune Fab - antídoto

Sinônimos

• Anticorpo antidigoxina; Digoxina Imune Fab (ovina); Fragmentos de anticorpos específicos antidigoxina; Fragmentos Fab de anticorpos antidigoxina;(Digoxin Immune Fab, Digoxin antibodies).

Nome Comercial

• O medicamento não está disponível no Brasil, mas pode ser importado, pois faz parte da “Lista de Medicamentos Liberados para Importação em Caráter Excepcional” da Resolução da Diretoria Colegiada nº 8 e Instrução Normativa Nº 1, de 28 de fevereiro de 2014.
• Nomes comerciais de produtos importados: Digibind® (GlaxoSmithKline) e DigiFab® (BTG International).
  • Em Santa Catarina, pela Portaria de Antídotos foi adquirido o produto DigiFab® (40 mg/mL).

Indicação Terapêutica como Antídoto

a. Fragmentos de anticorpos Digoxina-específico são usados para tratar intoxicação grave por digoxina ou digitoxina, nos casos de arritmias potencialmente fatais ou hipercalemia (>5mEq/L) na qual o tratamento convencional é inefetivo.

b. Tratamento com sucesso de intoxicação por lanatosídeo C também é descrito.

Apresentação e Via de Administração

• Pó liofilizado para solução injetável (Concentração 10mg/mL, 38mg/mL, 40 mg/mL, 80mg/mL.
  • Digibind®: Cada frasco-ampola contém 38mg digoxina imune Fab.
  • DigiFab®: Cada frasco-ampola contém 40mg de digoxina imune Fab.

• Administrado por via intravenosa (IV) após reconstituição com água estéril.

Dose, Administração e Duração do Tratamento

É estimado que 38 ou 40mg (dependendo da preparação) de fragmentos de anticorpos podem se ligar a cerca de 500mcg de digoxina ou digitoxina. A dose é então calculada usando a concentração plasmática dosada ou a quantidade do glicosídeo ingerido.

Adultos:

• Cálculo com base na DOSE INGERIDA de digoxina: A dose do antídoto, Digoxina Imune Fab, (em frascos) é igual à dose ingerida em mg multiplicado por 1,6 (0,8 dividido por 0,5mg*).

Número de frascos do antídoto = Quantidade ingerida (mg) x 1,6

(*0,8 = considerando biodisponibilidade de 80%; 0,5mg = cada ampola é capaz de neutralizar 0,5mg de digoxina.)

Exemplo: Dose ingerida = 25 comprimidos de 0,25mg cada = 25cp x 0,25mg x 1,6 = 10 frascos de antídoto.

• **Cálculo com base na concentração SÉRICA de digoxina:**Calcular o número de frascos multiplicando a concentração sérica (nanograma/ml) pelo peso em Kg, dividido por 100:

Número de frascos do antídoto = Concentração sérica de digoxina (nanograma/ml) x peso em Kg ÷ 100

Exemplo: Concentração sérica = 10ng/mL. Peso do paciente 70Kg = 10ng/mL x 70Kg ÷ 100 = 7 frascos de antídoto.

• Ingestão aguda de quantidade DESCONHECIDA de digoxina:

20 frascos (760mg ou 800mg) IV; iniciar com 10 frascos (380mg ou 400mg) IV, observar a resposta; repetir mais 10 frascos se necessário.

• Toxicidade terapia crônica de concentração DESCONHECIDA de digoxina:

6 frascos (228mg ou 240mg) são sugeridos IV.

Crianças:

A dose é calculada usando a dosagem de concentração plasmática ou a quantidade de glicosídeo ingerido, como para adultos. Para ingestão aguda de quantidade desconhecida de glicosídeo, crianças devem também receber a dose de adulto, embora crianças menores (<20kg) devem ser avaliadas individualmente e monitoradas para sobrecarga de volume. Para toxicidade durante terapia crônica, quando a dosagem de concentração plasmática é desconhecida, para aqueles que pesam 20kg ou menos, uma dose de 38 ou 40mg (um frasco) é geralmente suficiente.

Administração:

As doses são diluídas em cloreto de sódio 0,9% e administradas por infusão endovenosa durante 30min via filtro 0,22-micrômetros in-line. Se parada cardíaca for iminente a dose pode ser administrada em bolus. No caso de reversão incompleta ou recorrência da toxicidade, uma dose adicional pode ser administrada após várias horas.

Duração do Tratamento:

É sugerido que administração de fragmentos de anticorpos Digoxina-específicos por infusão durante sete horas, após dose de ataque inicial, pode ser útil em assegurar concentrações adequadas de anticorpos para ligarem-se a digoxina como as liberadas por estoques teciduais por período prolongado.

Administração em insuficiência renal: Na insuficiência renal, a eliminação da digoxina ligada a anticorpo é atrasada e os fragmentos de anticorpo podem ser detectados no plasma por duas a três semanas após o tratamento. O rebote em concentrações livres de digoxina que tem sido relatado após tratamento com fragmentos de anticorpos Digoxina-específico ocorreram muito mais tarde em pacientes com insuficiência renal do que naqueles com função renal normal. Aqueles com insuficiência renal grave podem necessitar serem observados por mais tempo após o tratamento com fragmentos de anticorpos.

Mecanismo de Ação

O tratamento pela imunoterapia consiste na utilização de fragmentos Fab de anticorpos específicos, produzidos em ovelhas, capazes de bloquear a ação da digoxina sérica e da ligada aos tecidos. A afinidade da digoxina pelos fragmento Fab é muito superior do que pelas membranas biológicas o que facilita a união direta e imediata dos anticorpos com a fração livre plasmática de digoxina e da extração desta do compartimento extravascular por gradiente de concentração. Este complexo digoxina-anticorpo é excretado por via renal.

A cinética de eliminação depende depende da função renal do paciente. Apresenta uma meia-vida de eliminação de 15 a 20 horas, podendo aumentar em até 10 vezes em pacientes com função renal alterada.

Estudos demonstram que em torno de 40mg de Digoxina Imune Fab pode neutralizar aproximadamente 0,5mg de digoxina ou digitoxina.

A reversão dos sinais da intoxicação por digitálicos geralmente ocorre em 30 a 60 minutos da administração, com a reversão completa variando em até 24 horas.

Precauções e Contraindicações

Contraindicações: Não são conhecidas contraindicações específicas.

Precauções:

a. Podem ocorrer reações de anafilaxia e hipersensibilidade, risco maior em pacientes com alergia à proteína ovina ou que tenham recebido anteriormente anticorpos ovinos intactos ou ovinos Fab.

b. Hipersensibilidade ao mamão ou papaína, não administrar a menos que os benefícios superem os riscos, tratamento apropriado para reações anafiláticas devem estar disponíveis quando administrada.

c. Função cardíaca prejudicada pela retirada do efeito inotrópico da digoxina; fornecer suporte com inotrópicos IV se necessário.

d. O anticorpo antidigoxina interfere na dosagem sérica da digoxina podendo resultar em resultados errôneos. Falso aumento nos níveis de digoxina.

e. Pode ocorrer hipocalemia; monitorizar o potássio. Cuidados à administração com hipocalemia (reativação de Na-K-ATPase) e reversão de efeito inotrópico e bloqueio atrioventricular da digoxina, levando a insuficiência cardíaca congestiva e aumento da resposta ventricular em pacientes com fibrilação atrial.

f. Insuficiência renal; monitorar função renal.

Reações Adversas

a. Efeitos cardiovasculares: piora da fibrilação atrial; piora da insuficiência cardíaca congestiva; hipotensão. Pressão arterial, ECG e concentrações de potássio devem ser monitoradas de perto durante e após o uso.

b. Efeitos dermatológicos: Eritema e flebite no local de infusão.

c. Efeitos endócrinos/metabólicos: Hipocalemia (incidência 13%). As concentrações séricas de potássio devem ser monitorados nas primeiras horas após a administração, e a reposição deve ser realizada com cautela, se necessário.

d. Efeitos imunológicos: Anafilaxia e reações de hipersensibilidade podem ocorrer. Risco maior em pacientes com alergia à proteína ovina ou que tenham recebido anteriormente anticorpos ovinos intactos ou ovinos Fab. Se ocorrer uma reação anafilática durante a infusão, interromper a terapia imediatamente e fornecer tratamento médico adequado; considerar os riscos do uso de adrenalina em pacientes com toxicidade da digoxina e usar apenas se necessário.

e. Outras: Uma reação febril pode ocorrer com grandes doses de digoxina imune Fab. Quando uma dose de 20 frascos é necessária, administrar inicialmente apenas 10 frascos, seguido dos 10 frascos adicionais, se necessário, para reduzir o risco de uma reação febril.

Uso na Gravidez

Classificação de risco pelo FDA: Categoria C em todos os trimestres (O risco não pode ser afastado. Faltam estudos em humanos, e os estudos em animais ou são positivos para o risco fetal ou igualmente faltam. Entretanto, os benefícios potenciais podem justificar o possível risco). Embora os dados sejam escassos, há relatos de uso de fragmentos de anticorpo digoxina-específico no segundo ou terceiro trimestre de gravidez sem efeitos adversos aparentes no neonato.

Informações Complementares

Fragmentos de anticorpo digoxina-específico podem reverter toxicidade grave por digitálicos com uma resposta inicial geralmente vista dentro de 30min do final da infusão. Estado hemodinâmico normalmente melhora, mas naqueles com insuficiência cardíaca, a retirada do suporte inotrópico proporcionada pelo digoxina pode produzir o declínio da função cardíaca. Toxicidade do glicosídeo tem sido relatado recorrer dentro de 24 horas após tratamento com fragmentos de anticorpos. A razão para isto não é clara, embora tenha sido sugerido que alterações na distribuição do glicosídeo e dos fragmentos de anticorpos podem ter um papel. Sugere-se que para intoxicação aguda ou crônica, metade da dose calculada deve ser dada inicialmente, com doses maiores administradas somente se a resposta for inadequada ou se a toxicidade recorrer. Fragmentos de anticorpos digoxina-específicos são geralmente reservados para toxicidade digitálica grave ou ameaçadora à vida, que está associada ccom hipercalemia significativa, arritmias ou bradicardia; entretanto pode ser também utilizado em paciente com toxicidade menos grave mas características de pior prognóstico como doença cardíaca de base ou idade maior que 55 anos.

Quantidade mínima para tratar um paciente adulto de 70kg, grave, nas primeiras 24h

20 ampolas.

Disponibilidade do medicamento em Santa Catarina

Pela portaria dos antídotos deve estar disponível em 3 pontos estratégicos de atenção, Hospitais de referência. Na prática, está disponível nos seguintes locais:

Grande Florianópolis: Hosp. Universitário (Florianópolis); Sul: Hosp. São José (Criciúma); Grande Oeste: Hosp. Regional do Oeste (Chapecó); Nordeste: Hosp. Regional Hans Dieter Schmidt (Joinville).

Referências

DRUGDEX® Evaluations. Thomson Micromedex. Disponível em: <http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian>

TOXBASE® . Disponível em: <http://www.toxbase.org>.

OLSON, K.R. Manual de toxicologia clínica. 6ª edição. Editora Artmed. Porto Alegre, 2014.

UPTODATE. Disponível em: http://www.uptodate.com/contents/search

Atualizado em: Agosto/2015

Equipe CIT/SC