Paracetamol

Nome e Sinônimos

• Acetaminofen (Acetaminophen)

Resumo

Analgésico de ação central e antipirético, com mínima ação anti-inflamatória, sendo um dos medicamentos mais utilizados em sobredosagem no mundo e uma das principais causas de insuficiência hepática aguda (IHA) em países desenvolvidos. Correspondeu a 10-15% dos atendimentos por intoxicação medicamentosa no CIATox/SC nos últimos 8 anos. Acredita-se que o mecanismo de ação da analgesia seja por inibição da síntese de prostaglandinas (COX-2) e elevação do limiar da dor, interação com receptores canabinoides e da serotonina com receptores 5-HT além da inibição da óxido nítrico sintetase. Sua atividade antipirética é pela inibição da formação/liberação das prostaglandinas no SNC e pela inibição de pirógenos endógenos no centro de termoregulação hipotalâmico. A metabolização do Paracetamol forma pouca quantidade (5%) de um subproduto tóxico (N-Acetil-p-benzoquinaimina) que é conjugado pela Glutationa, porém em doses tóxicas o estoque de glutationa fica depletado, e o metabólito tóxico se liga em macromoléculas das membranas do hepatócito, causando morte celular. Estão sob maior risco de HEPATOXOCIDADE: etilistas e desnutridos, usuários de indutores do Citocromo P450, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, isoniazida e rifampicina. O diagnóstico imediato é realizado com a história ou suspeita de ingestão e com a dosagem sérica de paracetamol. Diagnóstico diferencial deve ser feito com doenças hepáticas agudas, incluindo hepatite viral, isquêmicas, autoimunes, Síndrome de Reye; septicemia e doenças hepáticas metabólicas. A evolução e prognóstico dependem das medidas iniciais no tratamento, principalmente da administração precoce de NAC. Apesar do potencial tóxico do PARACETAMOL em dose excessiva, a maioria dos pacientes com intoxicação aguda sobrevivem com o uso de antídoto e o tratamento de suporte precoce e adequado.

Classe/Uso/Apresentação Comercial

Classe: Medicamento - Analgésico não narcótico.

Uso: Possui propriedades analgésicas e antipiréticas, com pouca atividade antiinflamatória. Apresenta-se no mercado geralmente em associações com outros analgésicos, descongestionantes nasais sistêmicos, anti-histamínicos, antiinflamatórios e miorrelaxantes. Especialmente utilizado nos casos em que o ácido acetilsalícílico está contra-indicado. Indicado no tratamento de dismenorréia, febre e dor (leve a moderada).

Apresentação Comercial

• Medicamentos que contém paracetamol estão disponíveis em comprimidos, cápsulas, gotas, pó efervescente e suspensão.
  • Comprimidos: 125mg, 250mg, 325mg, 500mg, 750mg e 1000mg.
  • Cápsulas: 650mg
  • Comprimido mastigável: 160mg
  • Gotas:5mg/gota (100mg/ml), 10mg/gota (200mg/ml)
  • Suspensão:120mg/5ml, 160mg/5 ml (Tylenol) (Blackbook Pediatria)
  • Via endovenosa (HALEXMINOPHEN® - aprovado pela ANVISA em 2020): 10mg/ml bolsa com 100ml
  • Supositório (não comercializado no Brasil): 80mg, 120mg, 650mg

• Nomes Comerciais: Acetamol; Acetaminofen; Acetofen; Analgisen, Anatyl; Calpol, Cefabrina, Cetafrin, Cyfenol, Dordendril; Dorfen Dôrico; Gripeonil; Gripotermon; Pacemol; Paracetamol; Parador; Paralgen, Paramin; Paracemil, Paracen , Paratermol, Termo-ped, Termol, Tylaflex,Tilekin, Tyramol, Tylidol, Tyflem, Tylenol; Tylephen, Thylom, Trifen. Associações: Algafan, Algi-Danilon; Algi-Peralgin; Algi-Reumac; Algifen; Algiflamanil; Alginflan; Algizolin; Anador prt, Analtrix; Antigripine; Asafen; Baicurina; Buscopan Plus; Butapirin; Butazil; Calpol; Cefalium; Cibalena A; Cimegripe, Coldrin; Descon; Doralem; Dorilax; Dorpinol; Dorserol; Excedrin; Febupen; Flamanan; Grifenol; Grip Caps C; Gripen; Gripionex; Gripotermon, Mioflex; Naldecon Dia, Naldecon Noite, Naldecon Líquido, Naldecon dor, Nasogrip; Notuss; Ormigrein; Otonal; Paceflex; Par; Parcel; Probenzima Analgésico; Regulador Gesteira; Resfenol, Resprin; Resfedryl, Reuplex; Saridon; Sedilax Sinutab; Sonridor, Tandrex A; Tandrilax; Toplexil; Trimedal 500; Tylenol sinus;Tylex; Veramon; Vick Pyrena; Ultracet, Acetaminofen, N-acetilparaaminofenol; Paracetamolum, N-(4-hidroxifenil) acetamida.

Toxicidade

1. Dose Tóxica

TOXICIDADE AGUDA:

Adultos: DT ≥ 10 g OU ≥ 200 mg/Kg (MICROMEDEX, GUIDELINE AUSTRALIANO/NOVA ZELÂNDIA, CIATOX/MG); Exceto Paracetamol de uso endovenoso (HALEXMINOPHEN®) DT ≥ 60mg/kg (Toxbase, 2022) OBS: SE PACIENTE ETILISTA CRÔNICO OU USUÁRIO CRÔNICO DE INDUTORES DO CITOCROMO P450 COMO: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, isoniazida, rifampicina: MANTER DOSE TÓXICA DE 7,5g. GESTANTES: CÁLCULO DT = CALCULAR PESO PRÉ GESTAÇÃO (para pacientes que pesavam menos de 50 kg antes da gestação).   Crianças : ≥ 200mg/kg - Caso a ingestão for menor que 200 mg/kg, o paciente poderá ser liberado após orientação aos pais. Ingestões superiores a 200 mg/kg solicitaremos amostras e indicaremos NAC (pelo menos até termos o resultado da dosagem do paracetamol).

• Crianças (< 5 anos) são menos propensas a desenvolver níveis tóxicos de acetominofen ou hepatotoxicidade após ingestão aguda em relação aos adultos. (Micromedex e Acetominophen hepatotoxicity Clin Liver Dis 11 (2007)).

TOXICIDADE CRÔNICA:

Ingestão repetitiva em dose acima da máxima diária recomendada de 4g/dia.

• Lesão hepática crônica já foi descrita após o uso prolongado de altas doses (4 - 6g em alcoólatras).
• Dano hepático pode ocorrer em ingestão de 150mg/kg por dia em um período de 2 dias, ou 100mg/kg por dia por um período de 3 dias ou mais.

2. Dose Terapêutica

Adultos:

• VO 0,5-1 g a cada 4-6 h, máximo 4 g/dia;
• Via retal (apresentação não comercializada no Brasil) 0,5-1 g a cada 4-6 h, máximo 4x/dia.

Pediátrica:

• VO conforme o peso: 10-15mg/Kg/dose - 3 meses a 1 ano: 60 a 120 mg/dose; 1-5 anos: 120 a 250 mg/dose; 6-12 anos: 250-500 mg/dose. As doses podem ser dadas a cada 4-6 h, no máximo 4x/dia.
• Via retal: 1-5 anos: 125 a 250 mg/dose; 6-12 anos: 250 a 500 mg/dose. As doses podem ser dadas a cada 4-6 h, no máximo 4x/dia (Martindale, Blackbook).

3. Mecanismo de Ação

• Efeito Terapêutico:

Inibe a síntese de prostaglandinas no SNC e na periferia através da inibição da COX. Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de prostaglandinas. Tem pouca atividade antiinflamatória. Ao contrário dos salicilatos, não causa irritação gástrica, erosão ou sangramento, não altera a função plaquetária nem interfere na excreção do ácido úrico.

• Efeito Tóxico:

Em doses terapêuticas: 90% do PARACETAMOL é conjugado a sulfato e glucuronídeo e excretado na urina. Pequena quantidade é excretada na urina inalterado. Em torno de 5% é metabolizado via citocromo P450 em NAPQI (N-acetil-p-benzoquinoneimina), composto tóxico para as células hepáticas, o qual é rapidamente conjugado à glutationa hepática, formando composto atóxico que é eliminado na urina.

Em doses tóxicas: Ocorre saturação da via que conjuga o PARACETAMOL a sulfato e glucoronídeo. Mais PARACETAMOL é biotransformado em NAPQI, responsável pelo efeito tóxico. Quando os estoques de glutationa são depletados em ± 70%, o NAPQI começa a reagir contra os constituintes celulares e a promover injúria hepática.

4. Farmacocinética

Absorção: A absorção gastrintestinal é rápida (30 a 60 min), quase completa (60 a 98%) e pode ser reduzida se a droga for ingerida com refeição rica em carboidratos. A biodisponibilidade por via retal é de 30-40%.

Pico plasmático: Atinge o pico máximo no plasma em até 4 horas após a ingestão e 107 a 288 min após uso via retal.

Meia vida: Varia de 1 a 4 horas.

Distribuição: O volume de distribuição é de 1-2 L/Kg, a ligação proteica de 10% a 30% e o tempo de eliminação de meia-vida varia de 2 a 4 horas.

Biotransformação: É biotransformado no fígado, por conjugação com ácido glicurônico (60%) ou com sulfato (30%), além de bioativação pelo citocromo P-450 (5%) e posterior conjugação com a glutationa (GSH).

Excreção: É quase totalmente excretado na urina como produtos conjugados 24 horas após a administração. (Goldman, Drugdex, Martindale).

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas dependerão do tempo decorrido após a ingestão e da quantidade. Podem ser divididas em quatro fases:

1. FASE 1 (30 min a 24 h): Assintomático ou sintomas gerais como anorexia, náusea, vômito, mal estar, dor abdominal, diaforese, palidez. Laboratório geralmente normal. Enzimas começam a subir a partir da 8-12ªh.

2. FASE 2 (24 a 72 h): Melhora inicial dos sintomas e piora laboratorial (hepática e renal). Eventualmente a alteração laboratorial pode ocorrer mais precoce (8-12h) em intoxicações severas. Evoluiu com dor HCD, hepatomegalia, oliguria (NTA), acidose, alargamento RNI, redução da ureia, elevação BT, pancreatite/disfunção miocárdica (relatos). *Todos em até 36h alteram transaminases. ** Pico da alteração renal em 3-7 dias. ***Hiperamilasemia é comum sem necessariamente ser pancreatite e parecer ter relação com a severidade da hepatotoxicidade.

3. FASE 3 (72 a 96 h): sintomas gerais + de insuficiência hepática = Náuseas, vômitos, icterícia, confusão mental/ encefalopatia, discrasia sanguínea/ sangramentos, hiperamonemia, acidose láctica, insuficiência renal, hipoglicemia, elevação expressiva de transaminases (> 10 mil), infecção. Podem ocorrer alterações cardíacas, convulsões, depressão respiratória, coma e óbito. *Pico das transaminases em 2-4 dias.

4. FASE 4 (4 dias a 2 semanas): Recuperação completa. Histologia pode levar 3 meses para normalizar e laboratório até algumas semanas nos gravemente doentes. A recuperação é total, não ocorrendo disfunção hepática crônica como sequela.

Tratamento

1. Suporte respiratório e cardiovascular.

2. Medidas de descontaminação

• Lavagem gástrica: Realizar nos casos de doses ingeridas potencialmente letais em até 1 hora da ingestão e com via aérea protegida.
• Carvão Ativado: Dose única (50g para os adultos; 1g/kg de peso corporal para crianças, máximo 50g). Indicado até 2 horas após a ingestão, mesmo que depois seja necessário usar o antídoto via oral.

3. N-acetilcisteína (NAC) - antídoto - Único antídoto aprovado para uso clínico na intoxicação por paracetamol; - Não atua sobre a nefrotoxicidade do paracetamol; - Apresentações via oral e endovenosa com eficácia similar; - Efeitos adversos (até 30%): rash, náuseas, vômitos, angioedema, broncoespasmo, hipotensão, dor abdominal; - Morbidade pré NAC elevada com mortalidade ≈5% sem tratamento; - Melhores resultados quando iniciada nas primeiras 8 horas da ingesta.

Utilizada para tratar a intoxicação por paracetamol quando:

• Ingestão aguda de doses ≥ 10 g ou 200 mg/kg. Em casos pediátricos, considerar 200mg/kg ou mais.

Pacientes obesos (>110Kg): A dose de antídoto deve ser baseada para 110 kg no máximo. SE PACIENTE ETILISTA CRÔNICO OU USUÁRIO CRÔNICO DE INDUTORES DO CITOCROMO P450 COMO: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, isoniazida, rifampicina: MANTER DOSE TÓXICA DE 7,5g. Cytochrome P450 3A inhibitors and inducers

• Nível plasmático sérico acima do nível tóxico avaliado pelo Nomograma de Rumack-Matthew.

• Pacientes com mais de 24 horas da ingestão aguda com níveis de paracetamol detectáveis (>10mg/mL), ou evidência bioquímica de hepatotoxicidade.

• Ingestão de doses repetidas supra terapêuticas com níveis de paracetamol detectáveis ou evidência bioquímica/clínica de hepatotoxicidade.

Ingestões acidentais em crianças, entre 150 e 200 mg/kg

Segundo a base de dados Micromedex (Poisindex), para ingestões acidentais em crianças assintomáticas, caso a ingestão seja menor que 200 mg/kg, os pacientes podem ser observados em casa (“HOME CRITERIA: For inadvertent ingestions in asymptomatic patients, children less than 6 years of age who have ingested less than 200 mg/kg, and all patients, 6 years or older, who have ingested less than 200 mg/kg or 10 g (whichever is less) may be managed at home”).

Apresentação:

• Ampola de 3 mL a 10% (300mg) para utilização endovenosa (EV).
• Sachê com granulado de 600 mg para utilização oral.
  • Há várias marcas comerciais da N-acetilcisteína, por exemplo: FLUIMUCIL ZAMBON, acetilcisteína genérico). Checar a apresentação comercial disponível no hospital.
  • Parece haver maior risco de reação anafilactóide com o uso da NAC EV. No CIATox/SC damos preferência para NAC EV, visto que na experiência deste serviço, têm sido obtidos bons resultados com menos falhas de administração, menos tempo de internação e igual eficácia no tratamento da intoxicação, além de poucos registros de reações anafilactóides. Além disso é a melhor opção para pacientes com vômitos incoercíveis e para aqueles com condição médica que contraindique a via enteral (hemorragia do TGI, obstrução). (UPTODATE e Acetominophen hepatotoxicity Clin Liver Dis 11 (2007).

Doses de NAC EV para pacientes com MAIS de 40 kg ou que NÃO necessitem de restrição hídrica:

Regime de 21 horas de NAC EV:

Primeira Dose: 150 mg/kg em 200 mL de soro glicosado 5% ou soro fisiológico 0,9% para correr em 60 minutos. Segunda Dose: 50 mg/kg em 500 mL de soro glicosado 5% ou soro fisiológico 0,9% para correr em 4 horas. Terceira Dose: 100 mg/kg em 1 litro de soro glicosado 5% ou soro fisiológico 0,9% para correr em 16 horas. Ao fim, terão sido administrados 300 mg/kg ao longo de 21horas.

Obs: Em gestantes DOSE NAC = CALCULAR COM PESO ATUAL

Repetir exames laboratoriais antes do término do tratamento com NAC (+/- duas horas antes do término do regime de 21 horas).

• Se exames normais:
  • A NAC pode ser suspensa e os exames (TGO, TGP, RNI) repetidos após 12 horas. Obs: Em casos em que já passaram pelo menos 36 horas da intoxicação e os exames estejam normais, não há necessidade de repeti-los após 12 horas.
  • Continuando normais o paciente pode ter alta hospitalar do ponto de vista toxicológico.

• Se exames alterados - TGP dobrou em relação aos exames de admissão e/ou TGP ≥ ou igual a 2x o limite superior da normalidade e/ou RNI > 1,3:
  • Continuar o uso de NAC após as 21 horas de tratamento na dose de 100 mg/kg em 1 litro de SG 5% para correr em 16 horas.
  • Após a primeira repetição do esquema de 16 horas, deverá ser coletado material para TGO, TGP E RNI, próximo ao término do esquema (+/- duas horas antes do término do esquema das 16 horas). Se o RNI estiver abaixo de 1,3, as transaminases elevadas não justificam um novo esquema. Caso o RNI persista acima de 1,3, o esquema de NAC deve ser mantido no regime de 16 horas e próximo ao término, devem ser reavaliados os exames e continuar caso RNI acima de 1,3.
  • Caso ocorra grande alteração de RNI e após a primeira repetição do esquema de 16 horas, o RNI estiver diminuindo e se mantiver abaixo de 3,0 em DOIS EXAMES CONSECUTIVOS a NAC pode ser suspensa.

ATENÇÃO: APÓS AS PRIMEIRAS 21 HORAS DE NAC: Nos casos em que o laboratório demorar para liberar resultados dos exames e/ou a previsão é de uso prolongado de NAC (casos de ingestão de quantidades muito grandes de Paracetamol e/ou exames iniciais já alterados), para evitar a interrupção do antídoto, optar por prescrever:

N-Acetilcisteína - 50 mg/kg em 500 mL de Soro Glicosado 5%

EV em Bomba de Infusão Contínua de 8 em 8 horas.

Assim paciente receberá o antídoto ininterruptamente nas 24 horas (até exames permitirem a interrupção). Manter o controle laboratorial próximo ao término de cada 16 h de infusão.

Exemplos de cálculo de doses de NAC EV para pacientes com mais de 45 kg:

Peso (kg)	Total Ampolas	Dose inicial (em 60min)	Após dose inicial (em 4h)	Manutenção (em 16h)
45	45	23 amp em 200ml SG5%	8 amp em 500ml SG5%	14 amp em 1000ml SG5%
50	50	25 amp em 200ml SG5%	8 amp em 500ml SG5%	17 amp em 1000ml SG5%
55	55	27 amp em 200ml SG5%	9 amp em 500ml SG5%	19 amp em 1000ml SG5%
60	60	30 amp em 200ml SG5%	10 amp em 500ml SG5%	20 amp em 1000ml SG5%
65	65	32 amp em 200ml SG5%	11 amp em 500ml SG5%	22 amp em 1000ml SG5%
70	70	35 amp em 200ml SG5%	11 amp em 500ml SG5%	24 amp em 1000ml SG5%
75	75	37 amp em 200ml SG5%	12 amp em 500ml SG5%	26 amp em 1000ml SG5%
80	80	40 amp em 200ml SG5%	13 amp em 500ml SG5%	27 amp em 1000ml SG5%
85	85	42 amp em 200ml SG5%	14 amp em 500ml SG5%	29 amp em 1000ml SG5%
90	90	45 amp em 200ml SG5%	15 amp em 500ml SG5%	30 amp em 1000ml SG5%
95	95	48 amp em 200ml SG5%	16 amp em 500ml SG5%	31 amp em 1000ml SG5%
100	100	50 amp em 200ml SG5%	16 amp em 500ml SG5%	34 amp em 1000ml SG5%

Doses de NAC EV para pacientes com menos de 40 kg ou que necessitem de restrição hídrica:

Primeira dose (150mg/kg usando ampolas de 3ml a 10% - EV em 60 minutos)   Pacientes com 30kg: Soro glicosado 5% - 100mL + 45 mL de n-acetilcisteína a 10 % Pacientes com 25kg: Soro glicosado 5% - 100mL + 37,5mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 20kg: Soro glicosado 5% - 60mL + 30 mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 15kg: Soro glicosado 5% - 45mL + 22,5mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 10kg: Soro glicosado 5% - 30mL + 15 mL de n-acetilcisteína a 10%

Segunda dose (50mg/kg usando ampolas de 3ml a 10% - EV em 4 horas)   Pacientes com 30kg: Soro glicosado 5% - 250 mL + 15 mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 25kg: Soro glicosado 5% - 250 mL + 12,5mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 20kg: Soro glicosado 5% - 140 mL + 10 mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 15kg: Soro glicosado 5% - 105 mL + 7,5mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 10kg: Soro glicosado 5% - 70 mL + 5 mL de n-acetilcisteína a 10%

Terceira dose (100mg/kg usando ampolas de 3ml a 10% - EV em 16 horas)   Pacientes com 30kg: Soro glicosado 5% - 500mL + 30 mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 25kg: Soro glicosado 5% - 500mL + 25 mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 20kg: Soro glicosado 5% - 280mL + 20 mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 15kg: Soro glicosado 5% - 210mL + 15 mL de n-acetilcisteína a 10% Pacientes com 10kg: Soro glicosado 5% - 140mL + 10 mL de n-acetilcisteína a 10%

Observação: Caso ocorra reação anafilactóide (rush, hipotensão, sibilância e/ou dificuldade respiratória), interromper a infusão e tratar com drogas antihistamínicas, corticóide e adrenalina IM se necessário. Após isso, a infusão poderá ser reiniciada de maneira mais lenta. Entretanto, se os sintomas voltarem a se desenvolver, descontinuar a infusão e rediscutir com equipe do CIATox/SC.

NAC Via Oral (VO):

Dose de ataque:140 mg/kg VO diluída a 5% em suco ou refrigerante, por ser pouco palatável.   Dose de manutenção: 70mg/kg VO a cada 4 horas; usar 17 doses. Total administrado: 1330mg/kg.

Observação: É possível checar a dose e o esquema a ser administrado via oral no Micromedex – Calculators – Dose de NAC.

Efeitos Adversos: os mais comuns são náuseas, vômitos, diarreia e reações de hipersensibilidade

• Repetir a dose em caso de vômito em até 1 hora após a administração da dose.

• Muitos estudos sugerem que a NAC deva ser mantida até que os níveis de PARACETAMOL não sejam mais detectáveis e até que as transaminases estejam normais. (BETTEN et al., 2007; TSAI et al., 2005; WOO et al., 2000; WOO et al., 1995).

• NAC deve ser continuada até a melhora da função hepática. (MICROMEDEX)

• Pacientes que desenvolvam insuficiência hepática fulminante geralmente necessitam de NAC por mais de 72 horas, a qual deve ser continuada até a melhora clínica e RNI < 2. (Uptodate.)

4. Remoção extracorpórea do Paracetamol:

• Diurese forçada: não está indicada.
• Diálise peritoneal: não é efetiva.
•  Hemodiálise:
  • Paracetamol é dialisável, mas HD não é rotineiramente indicada;
  • Pode ser considerada em casos graves, com níveis séricos elevados, acidose, hiperlactatemia, coma (GOSSELIN, 2014, TOXBASE, 2023);
  • Dificilmente indicada foram do contexto de IRA e distúrbio metabólico grave; ○ Modalidade de preferência: intermitente;
  • Manter NAC em dose aumentada (dobrada) -pois a NAC é dialisável também (Toxbase)
• Outras: Extracorporeal liver support-albumin dialysis with the Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)
• Hemoperfusão: pode ser benéfica como tratamento suportivo da insuficiência hepática, mas é ineficaz em aumentar o clearence do PARACETAMOL ou reduzir sua toxicidade. (MICROMEDEX)

5. Medidas gerais de controle e suporte: Único recurso se a insuficiência hepática já está instalada.

• Considerar transplante hepático (Critérios de King´s College) :
  • Acidose (ph<7,3) ou;
  • Encefalopatia (grau III e IV) + insuficiência renal (creatinina > 3,4mg/dL) + coagulopatia (RNI > 6,5).

Exames/Monitorização

1. Exames laboratoriais: Solicitar transaminases (AST/TGO, ALT/TGP), TAP, RNI, Bilirrubinas, eletrólitos, uréia e creatinina. Repetir exames antes do fim do tratamento com NAC. Se alterados repetir diariamente até que os níveis voltem ao normal. Se ocorrerem anormalidades significativas na função hepática, solicitar creatinina, uréia, parcial de urina, eletrólitos, glicemia, hemograma e amilase. Monitorar amônia sérica se houver evidência de encefalopatia hepática e gasometria arterial em casos de severo dano hepático.

2. Dosagem sérica de paracetamol: Para se estimar a toxicidade da ingestão do paracetamol é importante realizar sua dosagem sérica e relacioná-la com o tempo decorrido entre a ingestão e a hora da coleta do material para o exame. Essas variáveis são plotadas no Nomograma de Rumack-Matthew e a toxicidade hepática é estimada por meio da análise quantitativa do paracetamol sérico entre 4 e 24 horas após a ingestão.

DOSAGEM SÉRICA DO PARACETAMOL

• Para exposições AGUDAS (até 24h da ingesta);
• Não validada para apresentações de liberação prolongada e paracetamol EV;
• Risco de hepatoxicidade se correlaciona com nível sérico inicial;
• Recomendação de dosar em todas as overdoses agudas (Uptodate, guideline Australiano/Nova Zelândia);
• Se horário da ingestão desconhecido ou incerto:
  • Dosar imediatamente e repetir em 4h;
  • Se 1ª medida indetectável: iniciar NAC se suspeita clínica ou laboratorial de hepatotoxicidade e repetir dosagem após.

NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW. Após suspeita de ingestão AGUDA de doses acima de 200mg/kg de peso corpóreo ou 10g adultos ou ≥ 200mg/kg em crianças:

• Solicitar 3ml de soro (sem anticoagulante, centrifugado, refrigerado, em isopor/recipiente vedado). Esta amostra deve ser coletada entre a 4ª e 24ª hora após a ingestão. Coletas feitas antes de 4 horas NÃO podem ser usadas para predizer o risco de hepatotoxicidade ou determinar uso de NAC. Ver orientações para Envio de Amostra. Recebimento e encaminhamento de amostra - orientações.

• Resultado da dosagem sérica de Paracetamol: Para colocar no Nomograma, acessar o link abaixo: verificar unidade que deve ser [µg/ml] e hora da ingesta até coleta. O Nomograma de Rumack-Matthew avalia a probabilidade de toxicidade classificando em risco baixo, possível ou provável:
  • Provável Risco: Iniciar o tratamento com o antídoto N-acetilcisteína (NAC). A eficiência da NAC depende do tratamento inicial, antes de acúmulo do produto de biotransformação tóxico. Maior benefício quando iniciado em 8 a 10 horas, após este período o benefício é reduzido, mas deve ser instituído em qualquer momento.
  • Possível Risco: Considerar seriamente a administração de NAC, especialmente se o paciente apresentar risco elevado de toxicidade, ou se o período de ingestão for duvidoso.
  • Baixo Risco: Não há indicação de uso do antídoto N-acetilcisteína (NAC), a menos que o período da ingestão seja indeterminado ou que o paciente seja de alto risco.

LINK PARA CÁLCULO DO NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW ATENÇÃO:Selecionar sempre a unidade de medida Micrograma por mililitro [µg/ml] Cálculo do Nomograma de Rumack-Matthew_1 Cálculo do Nomograma de Rumack-Matthew_2_Gráfico

IMPORTANTE:

• Em SC esta dosagem é realizada apenas no HU.

• Não retardar o uso da NAC na falta do nível sérico do PARACETAMOL. Administrar dose de ataque e então descontinuar se o nível estiver abaixo do valor para tratamento.

• Quando não se tem certeza da dose ingerida, mas suspeita-se de ingestão de doses tóxicas e NÃO é possível dosar o nível sérico até a 6 hora, deve-se iniciar o antídoto.

• Em caso de incerteza da DI, indisponibilidade da dosagem sérica e paciente sem história clínica confiável porém com estigmas de potencial mau prognóstico (etilismo crônico, desnutrição, suspeita de uso de anticonvulsivantes) = optar por manter a DT em 7,5g.

3. PRODUTO DE MULTIPLICAÇÃO PARACETAMOL-AMINOTRANSFERASE (APAP X AT):

Na mesma amostra que será realizada a dosagem do Paracetamol deverá ser realizada a dosagem da ALT.

Cálculo do Produto APAP x AT = Determinação de paracetamol (mg/L ou ug/mL) x ALT (UI/L)

Interpretação do produto de multiplicação paracetamol-aminotransferase.

Produto APAPxAT (ug/mL x UI/L)	Probabilidade de Risco Hepático
<1.500	Muito baixa
1.500 - 10.000	Moderada
≥10.000	Muito alta

Fonte: Adaptado de Sivilotti et al. (2010).

Laboratório de Toxicologia de Emergência - HU

O teste é útil na avaliação da existência ou gravidade da intoxicação por paracetamol.

a) Material: Soro

b) Coleta e preparo da amostra: Coletar 5mL amostra em tubo seco (sem anticoagulante) com gel separador. A coleta da amostra deve ser realizada entre 4 e 24 horas após a provável ingestão do paracetamol, sem necessidade de preparação especial do paciente. Dados de data e hora da coleta devem acompanhar a amostra. OBS.: Após a coleta, para evitar a formação de fibrina e hemólise da amostra, aguardar a retração do coágulo por 30 minutos com o tubo na posição vertical e em temperatura ambiente e centrifugar as amostras a 3.000 rpm por 10 minutos.

c) Armazenamento da amostra: As amostras de soro podem ser armazenadas de 2 a 8°C por, no máximo, 7 dias antes da realização do teste. Para armazenamento prolongado as amostras devem permanecer em temperatura de -20ºC por 1 ano.

d) Transporte da amostra: O transporte deve ser feito o mais breve possível, em caixa térmica com gelo reciclável. Caso o envio da amostra seja de sangue total, esta não deve ficar em contato direto com o gelo para evitar hemólise.

Valor de Referência: Interpretação do Normograma de Rumack ou Produto de multiplicação

Informações Complementares

Diagnóstico: O diagnóstico imediato é realizado com a história ou suspeita de ingestão e com a dosagem sérica de paracetamol. Diagnóstico diferencial deve ser feito com doenças hepáticas agudas, incluindo hepatite viral e Síndrome de Reye; septicemia e doenças hepáticas metabólicas.

Evolução e Prognóstico: Dependem das medidas iniciais no tratamento, principalmente da administração precoce de NAC. Apesar do potencial tóxico do PARACETAMOL em dose excessiva, a maioria dos pacientes com intoxicação aguda sobrevivem com o uso de antídoto e o tratamento de suporte.

Bibliografia

ACETAMINOPHEN-ACUTE. In: POISINDEX® System (electronic version). [Base de dados na Internet]. Greenwood Village (Colorado, USA): Thomson Healthcare, 2022. [acesso mediante assinatura].

AGRAWAL, S.; KHAZAENI, B. Acetaminophen toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing LLC, 2022. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441917/.

BATEMAN, D. N. et al. Effect of the UK’s revised paracetamol poisoning management guidelines on admissions, adverse reactions and costs of treatment. Br. J. Clin. Pharmacol. v. 78, n. 3, p. 610-618, Sep. 2014. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.12362.

BURNS, M. J.; FRIEDMAN, S. L.; LARSON, A. M. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: pathophysiology, presentation, and evaluation. UPTODATE. Apr 2023. Disponível em: http://www.uptodate.com.

CHIEW, A. L. et al. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose (Review). Cochrane Database Syst Rev. v. 2, n. 2, CD003328, Feb. 2018. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD003328.pub3. PMID: 29473717.

CHIEW, A. L. et al. Evidence for the changing regimens of acetylcysteine. Br. J. Clin. Pharmacol. v. 81, n. 3, p. 471-481, Mar 2016. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.12789.

CHIEW, A. L. et al. Updated guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Med. J. Aust. v. 212, n. 4, p. 175-183, Mar. 2020. DOI: https://doi.org/10.5694/mja2.50428.

DALY, F. F. S. et al. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand: explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres. Med. J. Aust., v. 188, n. 5, p. 296-301, 2008. DOI: https://doi.org/10.5694/j.1326-5377.2008.tb01625.x.

DART, R. C. et al. Acetaminophen Poisoning: an Evidence-Based Consensus Guideline for Out-of-Hospital Management. Clin. Toxicol. (Phila), v. 44, n. 1, p. 1-18, 2006. DOI: https://doi.org/10.1080/15563650500394571.

FISHER, E. S.; CURRY, S. C. Chapter Tem: Evaluation and treatment of acetaminophen toxicity. In: RAMACHANDRAN, A.; JAESCHKE, H. (org.). Drug-induced Liver Injury 2019. E-book. (Advances in Pharmacology, v. 85). p. 263-272. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.apha.2018.12.004.

GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. G. As bases farmacológicas da terapêutica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.

HEARD, K. et al. Toxicity from repeated doses of acetaminophen in children: Assessment of causality and dose in reported cases. Am. J. Ther. v. 21, n. 3, p. 174-183, May-Jun. 2014. DOI: https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182459c53.

JAESCHKE, H. et al. Novel Therapeutic Approaches Against Acetaminophen-induced Liver Injury and Acute Liver Failure. Toxicol. Sci. v. 174, n. 2, p. 159-167, Apr. 2020. DOI: 10.1093/toxsci/kfaa002. OLIVEIRA, R. G. Blackbook Pediatria. 3. ed. Belo Horizonte: Black Book, 2005. p. 5.

OLSON, K. E. Manual de Toxicologia Clínica. 6. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014. xvi, 813 p.

PARACETAMOL. In: NATIONAL POISONS INFORMATION SERVICE (NPIS). TOXBASE® © Crown copyright 1983-2019. Reino Unido, 2019. Disponível em: https://www.toxbase.org/. [acesso restrito].

PARACETAMOL. In: SWEETMAN, S. C. (ed.). Martindale: the complete drug reference. 33th ed. London: The Pharmaceutical, 2002. p. 71.

PETTIE, J. M. et al. Safety and Efficacy of the SNAP 12-hour Acetylcysteine Regimen for the Treatment of Paracetamol Overdose. EClinicalMedicine. v. 11, p. 11-17, May-Jun. 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2019.04.005.

RAMACHANDRAN, A.; JAESCHKE, H. Acetaminophen Toxicity: Novel Insights Into Mechanisms and Future Perspectives. Gene Expr. v. 18, n. 1, p. 19-30, Mar 2018. DOI: https://doi.org/10.3727/105221617X15084371374138.

ROVEGNO, M. et al. Current concepts in acute liver failure. Ann. Hepatol. v. 18, n. 4, p. 543-552, Jul-Aug 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aohep.2019.04.008.

SIVILOTTI, M. L. A. et al. Multiplying the serum aminotransferase by the acetaminophen concentration to predict toxicity following overdose. Clin. Toxicol. (Phila). v. 48, n. 8, p. 793-799, Out 2010. DOI: https://doi.org/10.3109/15563650.2010.523829.

Atualizado em: Maio de 2023.