Carbamazepina e Oxcarbazepina

Nome e Sinônimos

• CARBAMAZEPINA (Carbamazepine)
• OXCARBAZEPINA (Oxcarbazepine)

Resumo

A carbamazepina, foi introduzida nos EUA em 1974 para o tratamento de neuralgia do trigêmeo. Tornou-se um fármaco de primeira linha para o tratamento de epilepsia e teve seu uso expandido para os casos de síndromes da dor, doenças psiquiátricas e reações de abstinência de drogas. A oxcarbazepina foi aprovada pelo FDA dos EUA em 2000 e é o 10-ceto análogo da carbamazepina. É considerado um pró-fármaco com um metabólito principal, 10,11-di-hidro-10-hidroxicarbazepina, que é responsável por seus principais efeitos tóxicos e terapêuticos, semelhantes aos da carbamazepina. Manifestações Clínicas: A intoxicação aguda pode produzir ataxia, nistagmo, oftalmoplegia, midríase e taquicardia sinusal em casos leves a moderados, e nos mais graves podem ocorrer mioclonias, convulsões, hipertermia, coma e parada respiratória. Em doses elevadas podem produzir distúrbios cardíacos e alterações no ECG. Tratamento: Estabilização do paciente; esvaziamento gástrico e/ou carvão ativado em dose única ou em doses repetidas, dependendo da dose e tempo da exposição; hidratação adequada; tratar arritmias se necessário. Por sua absorção errática, pacientes assintomáticos devem permanecer sob observação por pelo menos 6 horas. Pacientes graves devem ser observados em UTI até 24h após estabilização.

Classe/Uso/Apresentação

Classe: Medicamentos Anticonvulsivantes derivados da carboxamida (ATC: CARBAMAZEPINA (N03AF01); OXCARBAZEPINA (N03AF02))

Uso: Epilepsia, neuralgia trigeminal, distúrbios bipolares, síndrome de abstinência do álcool, distúrbios psicóticos.

Via de Administração: Via oral

Nomes e Apresentações Comerciais:

CARBAMAZEPINA:

• Comprimidos de 200 mg - Embalagens com 20, 30, 40 e 60 comprimidos.
• Comprimidos de 400 mg - Embalagens com 20 e 30 comprimidos.
• Comprimidos de liberação prolongada de 200 mg e 400 mg – Embalagens com 20, 30, 40 e 60 comprimidos
• Suspensão oral a 2% (20mg/mL) - Frasco com 100 mL

CARBAMAZEPINA  200 MG COM CT BL AL PLAS PVC INC X 20 E 30 BRAINFARMA TEGREX         200 MG COM CT BL AL PLAS PVC INC X 20   BRAINFARMA TEGREZIN   200 MG COM CT ENV KRAFT PE X 20 CAZI QUIMICA  TEGRETARD  200 MG COM CT 2 BL AL PLAS INC X 10 CRISTÁLIA TEGRETARD  400 MG COM CT 2 BL AL PLAS INC X 10 CRISTÁLIA CARBAMAZEPINA  200 MG COM CT BL AL PLAS INC X 20   EMS S/A CARBAMAZEPINA  400 MG COM CT BL AL PLAS INC X 20   EMS S/A CARBAMAZEPINA  20 MG/ML SUS OR CT FR PLAS AMB X 100 ML + CP MED    HIPOLABOR CARBAMAZEPINA  400 MG COM CT BL AL PLAS INC X 30 E 20  LABORATÓRIO TEUTO  CARBAMAZEPINA  200 MG COM CT BL AL PLAS INC X 30 E 20  LABORATÓRIO TEUTO CARBAMAZEPINA  200 MG COM CT BL AL PLAS INC X 30   BIOSINTÉTICA  CARBAMAZEPINA  20 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + DOSAD   SANOFI MEDLEY  CARBAMAZEPINA  200 MG COM CT BL AL PLAS INC X 20, 30 E 60  SANOFI MEDLEY  CARBAMAZEPINA  400 MG COM CT BL AL PLAS INC X 20 E 30  SANOFI MEDLEY  CARBAMAZEPINA  200 MG COM CT BL AL PLAS TRANS X 20 GERMED  CARBAMAZEPINA  400 MG COM CT BL AL PLAS TRANS X 20 GERMED  CARBAMAZEPINA  400 MG COM REV DESINT LENTA CT BL AL PLAS OPC X 20  GERMED TEGRETOL   20 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + SER DOS NOVARTIS TEGRETOL   200 MG COM CT  BL AL PLAS INC X 20 E 60 NOVARTIS TEGRETOL   400 MG COM CT  BL AL PLAS INC X 20  NOVARTIS TEGRETOL CR    200 MG COM LIB PROL CT BL AL PLAS INC X 20 E 60 NOVARTIS TEGRETOL CR    400 MG COM LIB PROL CT BL AL PLAS INC X 20 E 60 NOVARTIS UNI CARBAMAZ   20 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML   UNIÃO QUÍMICA  CARBAMAZEPINA  200 MG COM CT BL AL PLAS INC X 20 E 30  UNIÃO QUÍMICA  CARBAMAZEPINA  20 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + CP MED  UNIÃO QUÍMICA

OXCARBAZEPINA:

• Comprimidos de 300 mg - Embalagens com 10, 20, 30 e 60 comprimidos revestidos.
• Comprimidos de 600 mg - Embalagens com 10, 20, 30 e 60 comprimidos revestidos.
• Suspensão oral de 60mg/mL - Frasco com 100 mL

ALZEPINOL  300 MG COM REV CT BL AL PVC/PVDC INC X 20   SANOFI MEDLEY  ALZEPINOL  600 MG COM REV CT BL AL PVC/PVDC INC X 20   SANOFI MEDLEY  OLEPTAL    300 MG COM REV CT BL AL AL X 30 TORRENT  OLEPTAL    600 MG COM REV CT BL AL AL X 30 TORRENT  OLEPTAL    300 MG COM REV CT BL AL AL X 7  TORRENT  OXCARB 60 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + SER DOS UNIÃO QUÍMICA OXCARB 600 MG COM REV CT BL AL PLAS TRAS X 10  UNIÃO QUÍMICA OXCARB 300 MG COM REV CT  BL AL PLAS TRANS X 10    UNIÃO QUÍMICA OXCARB 300 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 20   UNIÃO QUÍMICA OXCARB 600 MG COM REV  CT   BL AL PLAS INC X 20    UNIÃO QUÍMICA OXCARB 60 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML   UNIÃO QUÍMICA OXCARB 300 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 60   UNIÃO QUÍMICA OXCARB 600 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 60   UNIÃO QUÍMICA OXCARBAZEPINA  300 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 20 E 30  SANOFI MEDLEY OXCARBAZEPINA  600 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 20 E 30  SANOFI MEDLEY OXCARBAZEPINA  300 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 30 E 60  RANBAXY  OXCARBAZEPINA  600 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 20, 30 E 60  RANBAXY OXCARBAZEPINA  60 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + SER DOS UNIÃO QUÍMICA OXCARBAZEPINA  300 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 30 E 60    UNIÃO QUÍMICA OXCARBAZEPINA  600 MG COM REV CT BL AL PLAS TRANS X 30 E 60    UNIÃO QUÍMICA SELZIC 300 MG COM REV CT BL AL PLAS INC 30 RANBAXY SELZIC 600 MG COM REV CT BL AL PLAS INC 30 RANBAXY TRILEPTAL  300 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 10, 20 E 60  NOVARTIS TRILEPTAL  600 MG COM REV CT BL AL PLAS INC X 20 E 60  NOVARTIS TRILEPTAL  60 MG/ML SUS OR CT FR VD AMB X 100 ML + 2 SER DOS   NOVARTIS

Toxicidade

ATENÇÃO	Todos os pacientes que ingeriram em tentativa de suicídio devem ser encaminhados para avaliação médica e avaliação psicológica/psiquiátrica.

1. Dose Tóxica:

2. Dose Terapêutica:

CARBAMAZEPINA	Dose Adultos: A dose varia em média de 400 a 1.600 mg/dia dependendo da indicação (a dose diária máxima recomendada é de 1,6 a 2,4 g para adultos). Dose Pediátrica: Para crianças de 6 anos a dose varia de 10 a 35 mg/kg/dia.
OXCARBAZEPINA	Dose Adultos: A dose terapêutica diária recomendada é de 0,6 a 1,2 g para adultos até um máximo de 2,4 g/dia (que é pouco tolerada). Dose Pediátrica: Em crianças a dose varia de 8 a 10 mg/kg/dia em crianças (até 600 mg/dia).

3. Mecanismo de Toxicidade: O principal mecanismo de toxicidade é devido ao bloqueio dos canais de sódio no SNC e coração e toxicidade anticolinérgica.

Carbamazepina: A maior parte das manifestações tóxicas parece estar relacionada com seus efeitos anticolinérgicos e depressores do SNC. Ela também altera a função cerebelar vestibular do tronco cerebral. Além disso, provavelmente por sua estrutura química ser semelhante ao antidepressivo tricíclico imipramina, a superdosagem aguda por carbamazepina pode causar choque e distúrbios de condução cardíaca.

Oxcarbazepina: é um depressor do SNC e parece não possuir o perfil de toxicidade da carbamazepina. Esse fato pode ser atribuído à taxa limitada de produção do metabólito ativo e da falta de um metabólito epóxido tóxico. A exceção pode ser uma hiponatremia dilucional nefrogênica relacionada com a dose.

4. Farmacocinética: A carbamazepina é lenta e erraticamente absorvida pelo trato GI, e os níveis máximos podem ser retardados por 6 a 24 horas, particularmente após uma superdosagem (absorção contínua por até 96 horas tem sido registrada com preparações de liberação estendida). A exceção pode vir das fórmulas de dosagem em suspensão oral, cuja absorção pode ser rápida, com os sintomas ocorrendo em 30 minutos após a ingestão. Ela encontra-se 75 a 78% ligada a proteínas com um volume de distribuição de cerca de 1,4 L/kg (até 3 L/kg após superdosagem). Até 28% de uma dose são eliminados pelas fezes e ocorre reciclagem êntero-hepática. O fármaco é metabolizado pelo citocromo P-450 e 40% são convertidos ao seu 10,11-epóxido, que é tão ativo. A meia-vida de eliminação é variável e sujeita à autoindução das enzimas do citocromo P-450; a meia-vida da carbamazepina é de cerca de 18 a 55 horas (inicialmente) até 5 a 26 horas (com o uso a longo prazo). A meia-vida do metabólito epóxido é de aproximadamente 5 a 10 horas.

A oxcarbazepina é bem-absorvida pelo trato GI (biodisponibilidade _ 95%) e metabolizada rapidamente (meia-vida de 1 a 5 horas), gerando seu metabólito ativo, MHD, com níveis máximos alcançados em 1 a 3 horas e 4 a 12 horas, para os metabólitos parental e ativo, respectivamente. O metabólito ativo encontra-se 30 a 40% ligado a proteínas, tem um volume de distribuição de 0,8 L/kg e uma meia-vida de 7 a 20 horas (média de 9 horas). O metabólito ativo não está sujeito à autoindução.

5. Gravidez a Amamentação: O uso de carbamazepina na gravidez foi associado em alguns estudos, com vários desfechos adversos da gravidez, incluindo malformações congênitas, morte perinatal, bebês nascendo pequenos para a idade gestacional, parto prematuro, complicações prematuras, complicações neonatais e comprometimento do desenvolvimento neurológico. Os riscos de malformação podem ser maiores após o uso materno de doses superiores a 1.000 mg/dia, e doses crescentes também foram associadas a um efeito cada vez mais mensurável no neurodesenvolvimento infantil. Estudos em humanos e animais indicam que a carbamazepina e seu metabólito epóxido são encontrados e excretados no leite materno e podem afetar a criança. Não foram realizados estudos adequados sobre o uso de oxcarbazepina em mulheres grávidas para determinar o risco de resultados adversos no desenvolvimento. No entanto, como a oxcarbazepina é estruturalmente semelhante à carbamazepina, considerada teratogênica em humanos, é provável que a oxcarbazepina possa causar danos fetais. Tanto a oxcarbazepina quanto seu metabólito ativo são excretados no leite materno.

Manifestações Clínicas

CARBAMAZEPINA

• São comuns nos casos de superdosagem leve a moderada: Ataxia, nistagmo, oftalmoplegia, distúrbios do movimento (discinesia, distonia), midríase e taquicardia sinusal.

Em casos de intoxicações mais graves, podem ocorrer mioclonia, choque (incluindo estado epilético), hipertermia, coma e parada respiratória. Bloqueio AV e bradicardia foram registrados, particularmente em pessoas mais velhas.

• Com base na sua semelhança estrutural aos antidepressivos tricíclicos, a carbamazepina pode causar prolongamento de QRS e do intervalo QT e depressão miocárdica; entretanto, em registros de casos de superdosagem, o alargamento de QRS raramente excede 100-120 milissegundos e é geralmente transitório.

• Após uma superdosagem aguda, manifestações de intoxicação podem ser retardadas por várias horas devido à absorção errática. O coma cíclico e o rebote de sintomas podem ser causados pela absorção continuada a partir de um comprimido, bem como pela circulação êntero-hepática do fármaco.

• O uso crônico tem sido associado a depressão da medula óssea, hepatite, doença renal, cardiomiopatia, hiponatremia e dermatite esfoliante. A carbamazepina também tem sido relacionada a síndromes de rigidez e hipertermia (p. ex., síndrome maligna neuroléptica e síndrome serotoninérgica) em combinação com outros fármacos.

OXCARBAZEPINA

• Os efeitos colaterais primários e os sintomas de superdosagem estão relacionados ao SNC: sonolência, ataxia, diplopia, tinido, tontura, tremor, dor de cabeça e fadiga.

• Os efeitos relacionados com o sistema cardiovascular (bradicardia e hipotensão) foram observados após uma ingestão de 3,3 g.

A hiponatremia significativa (mais comumente associada a altas doses, pacientes mais velhos, uso concomitante de outros medicamentos associados a hiponatremia e polidipsia) pode ser uma causa que contribui para o choque e o coma associados à oxcarbazepina.

• O estado epilético foi registrado em pacientes com retardo mental grave. Também existe um registro de distonia relacionada à dose (crise oculogírica).

• A toxicidade por superdosagem aguda pode ser minimizada devido à produção limitante do metabólito tóxico, MHD.

• Reações de hipersensibilidade – exantema, eosinofilia e leucopenia – foram observadas e apresentam 25 a 35% de reatividade cruzada com a carbamazepina.

Tratamento

1. Emergência e medidas de apoio:

a) Manter uma via aérea aberta (intubar se Glasgow menor ou igual a 8) e fornecer ventilação quando necessário. Administrar oxigênio suplementar se necessário.

b) Monitorar sinais vitais e realizar hidratação adequada.

c) Tratar choque, coma, hipertermia, arritmias, hiponatremia e distonias caso ocorram.

d) Pacientes assintomáticos deverão ser observados por um tempo mínimo de 6 horas após a ingestão e por pelo menos 12 horas se tiverem recebido uma preparação de liberação prolongada. Observar que a depressão do SNC, consequente à intoxicação por oxcarbazepina, poderá progredir por 24 horas devido à produção prolongada do metabólito ativo.

2. Medidas de Descontaminação:

a) Lavagem Gástrica: A lavagem gástrica pode ser considerado até a primeira hora após ingestões de doses elevadas (40 g ou mais), com proteção das vias aéreas antes do procedimento. A lavagem gástrica não é necessária após ingestões de doses pequenas a moderadas.

b) Carvão Ativado: Administrar carvão ativado via oral caso as condições sejam apropriadas. Dose do CA: 1g/kg de peso, com dose máxima de 50g no adulto. Dilui-se cada 1g de CA em 8ml de líquido. Ex: 50g de CA diluídos em 400 ml de líquido.

No caso de ingestões maciças de carbamazepina, considerar doses adicionais de carvão ativado. Doses repetidas de CA em adultos: 1g/kg de peso, com dose máxima de 50g no adulto a cada 4 horas com 100 ml de manitol nas doses pares para evitar obstrução intestinal. No máximo 4 doses.

ATENÇÃO: Se paciente com escala de coma de Glasgow menor ou igual a 8 a Lavagem Gástrica e/ou o Carvão Ativado são contraindicados, a menos que o paciente esteja intubado. Cuidado com paciente sem Glasgow límítrofe (menor ou igual a 10), visto que o paciente pode rebaixar ainda mais, necessitando ser intubado para proteção de vias aéreas.

c) Eliminação aumentada: Em contraste com os antidepressivos tricíclicos, o Volume de Distribuição (Vd) da carbamazepina é pequeno, tornando-a acessível aos procedimentos de remoção aumentada. Esses procedimentos deverão ser considerados em pacientes intoxicados por carbamazepina com níveis séricos elevados (p. ex. > 40 mg/L) associados à intoxicação grave (p. ex., estado epilético, cardiotoxicidade) que não responda ao tratamento-padrão.

• Repetidas doses de carvão ativado poderão aumentar a depuração da carbamazepina em até 50%, assim como impedir a absorção sistêmica de massas de comprimidos (farmacobezoares) no trato GI. Entretanto, poderá ser difícil a administração segura em um paciente com obnubilação e íleo, e não foi claramente demonstrado algum benefício em relação à morbidade ou à mortalidade, mas caso os níveis séricos não estejam diminuindo e o paciente estiver grave, avaliar o uso de doses múltiplas.

:*De acordo com o grupo de trabalho Tratamentos Extracorpóreos em Intoxicação (EXTRIP), que conduziu uma revisão sistemática de casos de intoxicações por carbamazepina, envolvendo relatos de casos, séries de casos, estudos observacionais, estudos farmacocinéticos, estudos in vitro e um estudo de coorte descritivo, tratamentos extracorpóreos (ECTR) são sugeridos em casos de intoxicação grave por carbamazepina. A hemodiálise foi considerada a mais efetiva.

:*Hemodiálise: É recomendada se ocorrerem múltiplas convulsões refratárias à terapia; se ocorrerem arritmias com risco de vida, se coma prolongado ou depressão respiratória que exija ventilação mecânica estiverem presentes, ou se uma toxicidade significativa persistir, particularmente quando as concentrações de carbamazepina permanecerem elevadas ou aumentarem, apesar do uso de carvão ativado por doses múltiplas e de cuidados de suporte.

3. Antídotos ou Fármacos Específicos: Não há antídoto específico. Pode ser utilizado bicarbonato de sódio se alargamento de QRS, hipotensão refratária, convulsões recidivantes e presença de arritmias. O sulfato de magnésio poderá ser utilizado em caso de QTc prolongado ou franca Torsade de Pointes. A fisostigmina não é recomendada no caso de toxicidade anticolinérgica.

4. Outras condutas específicas: Os cuidados de suporte são a base do tratamento. Algumas intervenções específicas, baseadas nos sinais e sintomas apresentados pelo paciente, são as seguintes:

a) Convulsões: Clique no link: onvulsões

b) '''Alargamento do complexo QRS ''' Clique no link: largamento do complexo QRS

c) '''QT Prolongado ''' Clique no link: T Prolongado

d) Arritmia Ventricular: Clique no link: rritmia Ventricular

e) Alcalinização sérica: Uso profilático de Bicarbonato de Sódio em intoxicações por carbamazepina/oxcarbazepina em pacientes assintomáticos não é recomendada, pois não existem evidências que suportem o uso. A alcalinização sérica com Bicarbonato de Sódio, com o objetivo de manter o PH arterial entre 7,45 e 7,55 está indicado quando houver:

• Hipotensão refratária a volume (PA sistólica < 95 mmHg)
• Convulsões recidivantes
• Alterações eletrocardiográficas (alargamento do QRS ou arritmias).

Clique no link para Doses de Bicarbonato de Sódio: lcalinização sérica

f) Taquicardia Sinusal: Usualmente não requer tratamento e o uso de agentes bradicardizantes, particularmente betabloqueadores, pode resultar em colapso hemodinâmico.

g) Hipotensão: Deve ser inicialmente tratada com solução cristalóide (Soro Fisiológico a 0,9%). Se não houver resposta pode ser realizado bicarbonato de sódio (ver "Alcalinização sérica") e vasopressores (noradrenalina). Caso persista a instabilidade hemodinâmica, medidas extraordinárias, como emulsão lipídica, uso de bomba em balão intraaórtico ou by-pass cardiopulmonar podem ser considerados (em casos extremos).

h) Depressão do Sistema Nervoso Central: É manejada com intubação e suporte ventilatório.

i) Delírio/Agitação: Benzodiazepínicos são medicamentos de primeira linha para controlar distúrbios de comportamento e convulsões.

j) Hipertermia: Controlar agitação e convulsões com benzodiazepínicos. Sedação agressiva, intubação endotraqueal e ventilação mecânica são necessárias em casos severos. A hipertermia é tratada com medidas físicas. Despir o paciente, aplicar compressas úmidas ou manter a pele úmida e usar ventiladores para melhorar resfriamento. Uso de bolsas de gelo. Considerar imersão em água fria, em casos graves, mas isto pode tornar difícil a reanimação.

Exames/Monitorização

O diagnóstico é obtido com base na história de exposição e nos sinais clínicos, como taquicardia, ataxia e estupor e, no caso da carbamazepina através dos níveis séricos específicos. Obter o nível sérico padrão de carbamazepina e repetir a avaliação dos níveis a cada 4 a 6 horas para descartar a absorção retardada ou prolongada:

1. Níveis séricos de Carbamazepina: No laboratório do Hospital Universitário é realizada a dosagem sérica de Carbamazepina. Amostra: 2mL de soro

• Níveis séricos de carbamazepina superiores a 10 mg/L estão associados a ataxia e nistagmo. É provável a ocorrência de intoxicação grave (coma, depressão respiratória, choque) com níveis séricos superiores a 40 mg/L, embora exista baixa correlação entre os níveis e a gravidade dos efeitos clínicos.
• O metabólito epóxido da carbamazepina poderá ser produzido em altas concentrações após superdosagem. Ele é quase equipotente e poderá apresentar uma extensão variável de reação cruzada em alguns imunoensaios com a carbamazepina.
• A carbamazepina pode produzir um resultado de teste falso-positivo para antidepressivos tricíclicos na seleção de fármacos.
• A ingestão de doses de 15, 30,6 e 42 g de oxcarbazepina levou a níveis máximos de 7,9, 31,6 e 12,45 mg/L do fármaco parental e de 46,6, 59 e 65,45 mg/L do metabólito ativo, MHD, respectivamente. Essas ingestões não excederam o dobro da faixa terapêutica(10 a 35 mg/L) no caso do metabólito ativo, MHD, e foram retardadas em 6 a 8 horas.

OBS: No laboratório de Toxicologia, NÃO é realizada a dosagem de OXCARBAZEPINA.

2. Exames gerais: Em pacientes sintomáticos solicitar: Hemograma, eletrólitos (sódio, potássio, magnésio), uréia, creatinina, TGO, TGP, TAP/RNI, CPK, Glicose, gasometria arterial ou oximetria e além de monitorização cardíaca contínua e ECG seriado.

Referências

1. CARBAMAZEPINE. In: NATIONAL POISONS INFORMATION SERVICE (NPIS). TOXBASE® © Crown copyright 1983-2019. Reino Unido, 2019. Disponível em: https://www.toxbase.org/. Acesso em: Jul. 2019. [acesso restrito].

2. CARBAMAZEPINE. MICROMEDEX Solutions. POISINDEX®. 2019. Disponível em: https://www.micromedexsolutions.com. Acesso em: Jul. 2019. [acesso restrito].

3. CARBAMAZEPINE. Ghannoum M,Yates C, Galvao TF, Sowinski KM, Vo TH, Coogan A, Gosselin S, Lavergne V, Nolin TD, Hoffman RS; EXTRIP workgroup. (2014) "Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup." Clin Toxicol (Phila) 52(10): 993-1004. Disponível em: https://www.extrip-workgroup.org/carbamazepine

Elaborado por: Adriana Mello Barotto Revisado por: Maria Antônia K. de Amorim Registrado por: Marisete Canello Resener Data: Janeiro/2020.