Antibióticos: Penicilinas

Nome e Sinônimos

• Penicilinas (Penicillins)
• Penicilina G (benzilpenicilina) (Despacilina®, Benzilpen®, Aricilina®, Benzapen G®)
• Penicilina V (fenoximetilpenicilina)
• Oxacilina (Oxacilil®, Oxanon®)
• Cloxacilina
• Dicloxacilina
• Ampicilina (Amplacilina®, Ampicilab®, Linapicil®, Neo Ampicilin®, Teuplafec®, Unasyn®, Auropennz®)
• Amoxicilina/ amoxicilina com ácido clavulânico (coamoxiclav) (Trifamox®, Septam®, Septam BD®, Sulbamox®)
• Carbenicilina
• Piperacilina / piperaciclina com tazobactam (Tazocin®, Tazpen®, Tazomaz®)
• Temocilina

Resumo

As penicilinas são antibióticos desenvolvidos a partir do fungo Penicillium, importantes para o tratamento de infecções por bactérias Gram-negativas. Podem incluir penicilinas de segunda geração (por exemplo, ampicilina, amoxicilina), terceira geração (por exemplo, carbenicilina e ticarcilina) e penicilinas de quarta geração (por exemplo, piperacilina). A superdosagem com penicilina é relativamente incomum, mas tem potencial para produzir toxicidade grave. Pacientes expostos a altas doses desses antibióticos podem cursar com sintomas gastrointestinais, rash cutâneo (ou até sinais mais graves de alergia) e danos renais, como injúria renal aguda ou nefrite intersticial. Altas doses, especialmente administradas por via endovenosa, podem levar a agitação, convulsão ou coma e encefalopatia.

Classe/Uso/Apresentação

Classe: Medicamentos – Antibióticos (penicilinas)

Uso: Usadas amplamente em tratamento de infecções bacterianas. O grupo das penicilinas compreende os antibióticos para tratamento de pneumonias, otites e sinusites, faringites e epiglotites, infecções cutâneas, infecções do aparelho reprodutor, endocardites e meningites.

Via de Administração: Oral e injetável

Apresentação: Disponível na forma de pó para suspensão injetável, pó para suspensão oral, comprimidos e cápsula gelatinosa dura.

• Penicilina G potássica: pó para suspensão injetável (300.000 UI, 5.000.000 UI). Cada milhão de unidades de Benzipenicilina Potássica contém 1 mEq de potássio. Cada 1 milhão de UI contém 600 mg.
• Penicilina V: pó para suspensão oral (80.000 UI/mL), comprimidos (500.000 UI).
• Oxacilina: pó injetável (500 mg)
• Ampicilina: pó para suspensão oral (250 mg/ 5 mL, 50 mg/mL), cápsula gelatinosa dura (500 mg), pó injetável (1 g, 500 mg, 2 g).
• Amoxicilina: pó injetável (1000 mg, 500 mg), suspensão oral (200 mg/mL), pó preparação extemporânea (25 mg/mL, 50 mg/mL), comprimido (250 mg, 500 mg, 875 mg).
• Piperacilina: pó injetável (2000 mg, 4000 mg).

Toxicidade

ATENÇÃO

Todos os pacientes que foram expostos a penicilina em tentativa de suicídio devem ser encaminhados para avaliação médica e avaliação psicológica/ psiquiátrica.   Todas as pessoas que tenham ingerido uma quantidade tóxica de penicilina, ou se estiverem sintomáticas, devem ser encaminhadas para avaliação médica.   Os adultos que ingeriram acidentalmente menos do que a dose tóxica e não apresentam sintomas desde o momento da ingestão não precisam ser encaminhados para avaliação médica. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico se os sintomas se desenvolverem.

1. Dose Tóxica: As penicilinas apresentam baixa toxicidade sobretudo após exposição oral, mas com a exposição parenteral pode ser observada intoxicações mais graves em overdose. A dose tóxica sugerida para exposição oral e parenteral estão descritas na tabela abaixo.

2. Dose Terapêutica: Vide tabela abaixo.

Medicamento	Dose terapêutica	Dose tóxica sugerida (oral)	Dose tóxica sugerida (parenteral)	Meia-vida de eliminação
Amoxicilina	Adulto: até 875 mg de 12/12h (via oral) Crianças: 80 a 90 mg/kg/ dia (via oral)	250 mg/kg	200 mg/kg	1,3 horas
Ampicilina	Adulto: 500 mg de 6/6h (IV/IM) Crianças: 150 a 200 mg/kg/dia	550 mg/kg	400 mg/kg	1,2 horas
Flucloxacilina	Adulto: 500 mg de 8/8h Crianças: 50 mg/kg/dia	550 mg/kg	150 mg/kg	53 minutos
Penicilina G (benzilpenicilina potássica) (1 milhão UI = 600 mg)	Adulto: 5 a 24 milhões de unidades/dia Crianças: não é indicado	1 g/kg (1,6 milhões UI/Kg)	250 mg/kg (0,4 milhões UI/Kg)	30 minutos
Penicilina V (fenoximetilpenicilina)	Adulto: 200.000 a 500.000 UI de 6/6h Crianças: 25.000 a 90.000 UI/kg/dia	550 mg/kg (880.000 UI/Kg)	-	30 minutos
Piperacilina / Tazobactam	Adulto: 12 g de piperacilina de 6/6h Crianças: 80 mg/kg de 6/6h	4 g/kg	1 g/kg	0,1 – 1,2 horas
Temocilina	4g/dia	1 g/kg	-	-

3. Mecanismo de Ação: As penicilinas contêm um núcleo composto por um anel beta-lactâmico que inibe a síntese do mucopeptídeo da parede celular bacteriana. As penicilinas podem ter ação bactericida ou bacteriostática, dependendo da concentração da droga obtida no local da infecção e da suscetibilidade do organismo. Além disso, a penicilina pode atuar como agonista no local de ligação à picrotoxina, causando antagonismo de GABA, excitação do SNC e convulsões. Altas doses de amoxicilina podem causar precipitação de cristais na urina, por mecanismos desconhecidos.

4. Farmacocinética: As penicilinas diferem quanto à absorção, distribuição e metabolização. De maneira geral, a absorção da penicilina administrada por via oral ocorre principalmente no duodeno, com uma pequena porcentagem absorvida no estômago e quantidades insignificantes absorvidas no intestino grosso. A biodisponibilidade varia de 50 a 93% dependendo da estrutura da penicilina. A maioria das penicilinas ligam-se poucos as proteínas plasmáticas (variando de 20% a 60%). Quanto a excreção é majoritariamente na urina pela secreção tubular renal. A eliminação não renal inclui inativação hepática e, em certa medida, excreção na bile. A meia-vida de eliminação pode ser observada na tabela anterior.

5. Gravidez a Amamentação: Os antibióticos da classe das penicilinas, podem atravessar a barreira placentária em pequenas quantidades, sem mostrar efeitos adversos ao feto. Além disso, provavelmente estão presentes no leite em pequena quantidade e, excetuando reações de hipersensibilidade, não apresentam maiores prejuízos à saúde do lactente.

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas mais comuns incluem distúrbios gastrointestinais e podem ocorrer erupções cutâneas se o paciente for alérgico ao antibiótico. Raramente, ocorre hematúria, lesão renal aguda, cristalúria e acidose metabólica. Doses intravenosas muito grandes de penicilinas têm sido associadas a agitação, convulsões, coma e encefalopatia.

A anafilaxia pode seguir uma exposição a qualquer quantidade de penicilina. As exposições parentéricas têm maior probabilidade de causar reações alérgicas graves em comparação com uma exposição oral.

Toxicidade Leve a Moderada: Sintomas gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia, angústia epigástrica e “língua peluda preta”) e reações alérgicas (erupções cutâneas e urticária) são os sintomas mais comuns no uso oral da substância. Hematúria, cristalúria e insuficiência renal transitória foram relatadas após overdose de amoxicilina.

Toxicidade Grave: Agitação, confusão, alucinações, estupor, convulsões, coma e encefalopatia, geralmente por administração IV. Parada cardíaca e morte foram associadas à administração intravenosa inadvertida de penicilina G. A hipercalemia também pode se desenvolver.

Raro: hematúria, lesão renal aguda, cristalúria, nefrite intersticial, cistite hemorrágica. Anafilaxia, reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos

Tratamento

1. O tratamento é sintomático e de suporte. Não há antídoto disponível para tratamento de intoxicação por penicilinas. Deve ser tratado o vômitos e diarreia significativos com fluidos intravenosos e administrar antieméticos, conforme necessário.

2. Anafilaxia: Reações de hipersensibilidade devem ser tratadas convencionalmente (anti-histamínicos com ou sem beta-agonistas inalados, corticosteróides ou epinefrina.) Pode ser administrado oxigênio para gerenciamento das vias aéreas. A anafilaxia aguda é mais provável após a exposição parenteral, mas pode se desenvolver em todas as vias.

3. Medidas de descontaminação: Após a ingestão, o benefício da descontaminação gástrica é incerto. Considere carvão ativado (dose de carvão vegetal: 50 g para adultos; 1 g / kg para crianças) se o paciente apresentar dentro de 2 horas após a ingestão de uma dose tóxica, desde que seja seguro e as vias aéreas possam ser protegidas. Clique no link: Carvão ativado

4. Hidratação: É importante se vômitos ou diarreias severas. Também é importante garantir uma hidratação adequada para manter uma boa produção de urina, pois as penicilinas são excretadas na urina.

5. Convulsões: Fornecer oxigênio e tratar inicialmente com benzodiazepínicos intravenosos. Convulsões breves únicas não requerem tratamento. Para doses Clique no link: Convulsões

6. Vias aéreas: Proteção das vias aéreas geralmente não se faz necessário. No entanto, o controle agressivo das vias aéreas é indicado em pacientes que desenvolvem uma reação de hipersensibilidade/anafilaxia significativa.

7. Disritmias cardíacas: As disritmias devem ser tratadas com medicamentos antiarrítmicos padrão, se necessário. ATENÇÃO: A Penicilina Cristalina (Potássica) contém Potássio: Cada milhão de unidades de Benzilpenicilina Potássica contém 1 mEq de Potássio. Cuidado com risco de HIPERCALEMIA e ARRITMIAS.

8. Acidose metabólica: se a acidose metabólica persistir, apesar da correção da hipóxia e da ressuscitação hídrica adequada, considere a correção com bicarbonato de sódio intravenoso. A correção com bicarbonato de sódio IV pode ser feita com a administração de 1 a 2 mEq/Kg = 1 a 2 mL/Kg do bicarbonato a 8,4%.

9. Eliminação extracorpórea: O papel da diurese forçada não é conhecido. A hemodiálise não costuma ser indicada.

10. Alta hospitalar: Recomenda-se observação por pelo menos 4 horas após a exposição. Pacientes assintomáticos podem ser considerados para alta com orientação para retornar se os sintomas se desenvolverem.

Exames/Monitorização

Na admissão deve ser avaliado: os sinais vitais e solicitado a glicemia capilar.

Se paciente sintomático: solicitar hemograma completo, exame de urina, enzimas hepáticas, função renal e os eletrólitos.

Caso o paciente apresente comorbidade prévia: solicitar gasometria arterial.

Pacientes com uma overdose significativa por via IV: avaliar o ECG basal e instituir monitoramento cardíaco contínuo.

Intoxicação por piperaciclina ou tazobactam: repetir ambulatorialmente contagem de glóbulos brancos para verificar se neutropenia, trombocitopenia ou agranulocitose.

Observação: As concentrações plasmáticas dos antibióticos não são clinicamente úteis em situações de intoxicação, cabendo investigação clínica para diagnóstico do quadro.

Referências

1. Penicillins. In: NATIONAL POISONS INFORMATION SERVICE (NPIS). TOXBASE® © Crown copyright 1983-2019. Reino Unido, 2020. Disponível em: https://www.toxbase.org/. Acesso em: Jun. 2020. [acesso restrito].

2. Penicillin. MICROMEDEX Solutions. POISINDEX®. 2020. Disponível em: https://www.micromedexsolutions.com. Acesso em: Jun. 2020. [acesso restrito].

3. Anvisa. Curso Antimicrobianos – Bases teóricas e uso clínico. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/antimicrobianos.htm. Acesso em: junho 2020.

4. OLSON, K.R. Manual de toxicologia clínica. 6ª edição. Editora Artmed. Porto Alegre, 2014.

5. SANTANA, Rodrigo C. Curso Básico de Antimicrobianos. Divisão de MI – CM – FMRP-USP. Disponível em: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3480716/mod_folder/content/0/1.%20Penicilinas%20Naturais.pdf?forcedownload=1. Acesso em: junho 2020.

Elaborado por: Amabile A. Weber, Caroline M. Araújo, Danilo H. F. Monteiro, Dara F. Baldo Revisado por: Camila Marchioni, Pablo Moritz, Adriana Mello Barotto Registrado por: Marisete Canello Resener Data: Junho/2020.