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Paraquat e Diquat

Nome e Sinônimos

  • Paraquate (paraquat); Dicloreto de paraquate (paraquat dichloride)
  • Diquate (diquat); Dibrometo de diquate (diquat dibromide)
  • Nomes populares: "Mata-Mato" (Cuidado: também utilizado para se referir ao Glifosato)

Descrição

O agrotóxico paraquat é um herbicida muito utilizado na agricultura no Brasil, mas que apresenta alta toxicidade humana e elevada letalidade se ingerido . Várias mortes decorrentes de intoxicação por paraquat acontecem anualmente, a maioria por ingestão intencional. Pelo elevado potencial de toxicidade para seres humanos, seu uso é proibido em diversos países, como os da União Européia. A dose letal estimada é de 2 a 4 g ou 10 a 20 ml de solução a 20%. O quadro clínico varia de acordo com a quantidade ingerida. O mecanismo de ação envolve uma série de reações complexas, resultando na produção de radicais livres que provocam dano e morte celular. Em grandes quantidades a toxicidade é caracterizada por falência de múltiplos órgãos, envolvendo principalmente os pulmões, rins e fígado. Em quantidades moderadas, o pulmão é o principal órgão alvo, causando fibrose pulmonar, sendo a insuficiência respiratória a causa mais comum de morte. Em razão da alta toxicidade do paraquat mesmo em pequenas doses, os casos de intoxicação por esse herbicida normalmente são extremamente graves e de prognóstico muito ruim, apesar das medidas terapêuticas empregadas. O tratamento da intoxicação por paraquat é bastante controverso, não há antídoto e ainda não há consenso quanto à melhor estratégia terapêutica a ser instituída.

Classe/Uso/Apresentação

Classe: Herbicida

Grupo químico: Bipiridílio

Classificação toxicológica: Paraquat (Classe I) e Diquat (Classe II)

Uso: Uso agrícola. Herbicida de ação rápida, que age por contato. Usado como dessecante na pré-colheita de algodão e batatas. Também no combate a ervas daninhas nas culturas de arroz, beterraba, café, coco, cacau, citros, chá, cana-de-açúcar, milho, soja, pêra, maçã, pêssego, uva, banana e pastagens. Controle de plantas daninhas do ambiente aquático.

Apresentação Comercial: Comercializado na forma líquida geralmente na cor azul escuro a verde, mas pode ser vermelho, marrom, entre outras. Solúvel em água, levemente solúvel em álcool. Alguns fabricantes adicionam substâncias com odor desagradável e emetizantes com o intuito de evitar a ingestão do produto e diminuir a absorção.

Paraquate: Flak 200 SL®, Laredo®, Orbit®

Dicloreto de paraquate: Gramoking®, Gramoxone 200®, Helmoxone®, Nuquat®, Paradox®, Paraquat 200 SL Alamos®, Paraquate Alta 200 SL®, Quatdown®, Sprayquat®.

Dicloreto de paraquate + Paraquate: Tocha®

Dicloreto de paraquate + Diurom (uréia): Gramocil®

Dibrometo de diquate: Dessicash®, Diquash 200 SL®, Reglone®

Toxicidade Aguda

ATENÇÃO: AGENTE EXTREMAMENTE TÓXICO E POTENCIALMENTE FATAL SE INGERIDO.

Todos os pacientes que ingeriram devem ser encaminhados para avaliação médica.

Ingestão de pequenas quantidades podem levar a morte (2 a 4 g ou 10 a 20 ml da solução em 20%).

Ingestão de volumes superiores a 50 ml é sistematicamente fatal.

A dose letal (DL) para o homem situa-se em 3 a 6 g. A menor DL já relatada foi de 1 g (aproximadamente 16,7 mg/kg).

A injeção intravenosa de Paraquat em tentativas de suicídio é sempre fatal(3).

O paraquat praticamente não é absorvido pela pele íntegra, nem por via inalatória. O contato ocular pode provocar inflamação da córnea e conjuntiva. O contato freqüente do herbicida com a mucosa nasal pode determinar sangramento. Apesar da absorção pela mucosa do TGI ser pobre (5% a 10% do ingerido), a via digestiva representa a mais importante forma de exposição e a ingestão de pequenas quantidades pode ser fatal. Em grandes quantidades a toxicidade é caracterizada por falência de múltiplos órgãos, envolvendo principalmente os pulmões, rins e fígado. Em quantidades moderadas, o pulmão é o principal órgão alvo e insuficiência respiratória é a causa mais comum de morte.

Mecanismo de Ação: O Paraquat é um indutor de estresse oxidativo, resultando na produção de radicais livres que provocam dano e morte celular. Age de modo resumido através de 3 vias.(1, 2)

:*Geração do ânion superóxido, que culmina na geração de outras espécies reativas de oxigênio (EROs) mais tóxicas;

:*Oxidação do NADPH;

:*Peroxidação de lipídios de membrana pelos radicais livres gerados.

Manifestações Clínicas

Ingestão

A evolução clínica da intoxicação por PARAQUAT pode evoluir em três fases, dependendo da quantidade ingerida e da concentração do produto (4):

   
Primeira Fase (Gastrointestinal) A fase inicial, logo após ingestão, caracteriza-se por lesões cáusticas em orofaringe. Queimação em orofaringe e região retroesternal e epigástrica, leve hiperemia de lábios, língua e orofaringe; vômitos intensos e eventualmente diarréia. Tais lesões tornam-se mais evidentes após horas ou no segundo dia.
Segunda fase (Renal/Hepática) Do segundo ao quinto dia após ingestão, ocorre insuficiência renal aguda por lesão tubular ou secundária a hipovolemia; bem como necrose hepatocelular centro-lobular; ambas as alterações são reversíveis.
Terceira fase (Pulmonar) Após o quinto dia, pode ocorrer o desenvolvimento rápido e progressivo de hipoxemia e leva à morte geralmente no período de sete a catorze dias por fibrose pulmonar; porém, a insuficiência pulmonar pode se instalar até seis semanas depois da ingestão (fibrose pulmonar tardia). Está na dependência direta da quantidade ingerida e só ocorre nos pacientes que sobrevivem além do quinto dia. Pode ocorrer óbito tardio resultante de edema pulmonar, mediastinite e falência múltipla de órgãos e sistemas.

Correlação entre a dose ingerida de PARAQUAT, as principais manifestações clínicas e prognóstico:

   
Ingestão inferior a 30 mg/kg (menos de 10 ml do concentrado a 20%) Resulta geralmente em intoxicação benigna, com manifestações gastrintestinais e pequena ou nenhuma alteração hepática ou renal. As exposições ocupacionais quase sempre resultam em intoxicações benignas, geralmente o contato ocorre por via respiratória, cutânea ou ocular, durante a aplicação do produto diluído. Dermatite, rinofaringite, ceratoconjuntivite e uveíte podem ocorrer, mas o paciente geralmente se recupera totalmente.
Ingestão de 30 - 50 mg/kg (0.15 – 0,25 ml/kg do concentrado a 20%) O quadro clínico geralmente passa pelas três fases. Iniciando com um quadro gastrintestinal, podendo evoluir para falência renal e hepática, com a maioria dos pacientes evoluindo a óbito por insuficiência respiratória aguda que progride até fibrose pulmonar, dentro de dias ou semanas.
Após ingestão maior que 55 mg/kg (0,27 ml/kg de solução a 20%) Os pacientes vão a óbito geralmente até o quarto dia devido ao choque cardiogênico ou óbito por combinação de edema pulmonar, oligúria, insuficiência hepática, renal e distúrbios bioquímicos. Lesões hepáticas e renais são comuns nesses casos. A taxa de sobrevivência é extremamente baixa.

Inalação

  • Irritação nasal, epistaxe, cefaléia, tosse.

Exposição Ocular

  • Inflamação severa da conjuntiva e da córnea com máxima intensidade em 12 a 24h.
  • Pode haver perda do epitélio conjuntivo e das camadas mais superficiais da córnea.

Contato Cutâneo

  • O contato com a pele pode causar queimaduras graves tal qual um cáustico.
  • Se há grandes áreas queimadas ou contato com pele não íntegra pode haver toxicidade similar àquela provocada pela ingestão. (5)

Tratamento

Contato Cutâneo: Lavar com água e sabão (se não houver queimadura química) por 15 minutos. Não usar escova. Se houver ulcerações extensas, tratar como absorção gastrointestinal. (5)

Exposição Ocular: Lavar com água por 15 minutos e encaminhar ao oftalmologista.

Inalação: Observação e tratamento sintomático.

Ingestão: Informar que a intoxicação por paraquat devido a ingestão pode ser potencialmente fatal, que o paciente deve ser tratado como uma emergência médica, mesmo se estiver assintomático no início. Considerar-se a transferência do paciente para um local onde haja Unidade de Terapia Intensiva.

O tratamento da intoxicação por Paraquat é bastante controverso, não há antídoto e não há consenso quanto à melhor estratégia terapêutica a ser instituída. Com base em estudos recentes, em sua maioria relatos de casos, recomenda-se a seguinte abordagem:

1. Medidas de descontaminação:

  • Lavagem gástrica: Indicada até 2 horas da ingestão. Mesmo sendo um produto cáustico, a LG é recomendada, pois a toxicidade sistêmica é muito mais grave que o efeito cáustico local.
  • Carvão ativado: Utilizar 1g/kg de peso corpóreo (dose máxima de 50g, diluindo-se cada 1g em 8ml de solução) associado a sulfato de magnésio (30g em adultos e 250mg/kg em crianças) ou manitol 20%. Usar duas doses com intervalo de 4 horas.

2. Medicamentos recomendados para prevenção da superoxidação em intoxicação por PARAQUAT : A terapia imunossupressora pode diminuir a taxa de mortalidade. Os principais estudos (4, 5, 8, 10, 11, 14, 15), apontam para o benefício do uso do esquema de ciclofosfamida e metilprednisolona, seguido por dexametasona. Ainda não há evidências definitivas, pois para isso , haveria necessidade de estudos com centenas de pacientes, o que é praticamente inviável. No entanto, em virtude do sucesso obtido nesses estudos, recomendamos o esquema (ciclofosfamida, metilprednisolona, seguido por dexametasona). Além disso o uso da vitamina E pode ser recomendado. As demais medicações são baseadas em estudos em ratos e de observação clínica, não justificando seu uso sistemático.

a. Ciclofosfamida: Fazer 15mg/kg/dia EV, correr em 2 horas por 2 dias. (4, 5, 8, 10, 11, 14, 15)

b. Metilprednisolona: Iniciar junto com a ciclofosfamida. Fazer 1g EV, correr em 2 horas por 3 dias. Repetir se PaO2 < 60mmHg. Repetir em duas semanas se Leucócitos > 3000/m3. (4, 5, 8, 10, 11, 14, 15)

c. Dexametasona: Iniciar após pulso de metilprednisolona. Fazer 5mg EV de 6/6h até PaO2 > 80mmHg e então diminuir dose progressivamente. (10) Estudos em ratos também mostraram vantagem no uso da dexametasona em dose única. (4, 5, 8, 11, 14-16)

e. Vitamina E: A revisão mais recente preconiza 300mg duas vezes por dia enquanto o paciente estiver internado (4), mas não há consenso sobre a real utilidade (1).

   
   
'''ATENÇÃO: Ingestão de DIQUAT ''' O DIQUAT é um herbicida bipiridílico semelhante ao Paraquat. No entanto, diferentemente do Paraquat, o Diquat NÃO é absorvido pelos alvéolos pulmonares, NÃO se acumula nos pulmões e NÃO faz fibrose pulmonar (pode ser checado no livro do Olson, no Goldfrank, no TOXBASE e também em artigo de revisão de 2018 - salvo em Z:\WIKICIT - MONOGRAFIAS\DIQUAT). Como a indicação da imunossupressão é para tentar evitar a fibrose pulmonar, não é recomendado nos casos de DIQUAT (potenciais riscos superam os potenciais benefícios).
   

3. Medidas de suporte:

a. Controle do vômito: Soluções de paraquat são comercializadas misturadas a substâncias emetizantes. Orienta-se o uso de Ondansentron 8mg EV lento em 15min.

b. Fluidoterapia vigorosa e manutenção de diurese acima de 1ml/kg/h se mostrou eficiente na prevenção de lesão renal e IRA. Indicação de hemodiálise se IRA.

c. Analgesia deve ser agressiva. Em casos de lesões em esôfago e orofaringe pode-se usar morfina 10-15mcg SC 4/4h.

d. Avaliar a necessidade de antibioticoterapia dada o tamanho das áreas lesadas e o uso intensivo de imunossupressores.

e. Evitar administração precoce de oxigênio, pois piora o stress oxidativo, aumentando a toxicidade do Paraquat. Manter o paciente em ar ambiente(2). É contraindicado o uso de frações de oxigênio (FiO2) maiores que 21%. Usar valores acima deste apenas se houver hipóxia grave (pO2 < 50mmHg). Nestes casos ainda é preferível a IOT com uso de pressão positiva (4).

4. Avaliação laboratorial: Orientar o envio, para o CIT/HU, de 5 a 10 mL de urina (coletada em um recipiente limpo e seco, preferencialmente 3 a 4 horas após a intoxicação) para realizar o teste confirmatório com ditionito de sódio. O resultado será qualitativo. Outras análises laboratoriais importantes são: avaliação da função renal e hepática, eletrólitos, gasometria arterial, radiografia de tórax, eletrocardiograma, EDA (nas primeiras 24h) e, posteriormente, espirometria e outras provas de função pulmonar.

5. Medidas de eliminação: Hemoperfusão: Embora alguns estudos apontem para a ineficácia do uso da hemoperfusão com carvão ativado (9), a utilização das medidas de imunossupressão com ciclofosfamida e metilprednisolona prevêm o seu uso prévio (4, 10, 11). Nesse caso se recomenda de 4 a 6 horas por dia durante 2 a 3 semanas ou até os níveis de paraquat se tornarem indetectáveis no sangue. A maior crítica ao uso da hemoperfusão é que embora haja diminuição dos níveis séricos de paraquat não há melhora na sobrevida. (12, 13). Não realizado na maioria dos hospitais brasileiros.

6. Outras medidas Diurese forçada, hemodiálise, radioterapia, óxido nítrico, transplante pulmonar não mostraram-se adequadas à prática clínica. Outras medicações: Algumas medicações são baseadas em estudos em ratos e de observação clínica, NÃO USADOS DE ROTINA, como por exemplo: N-acetilcisteína: Preconiza-se a dose de 150mg/kg em 500ml de dextrose 5% em 3 horas seguido de infusão contínua de 300mg/kg de NAC em 500ml de dextrose 5% na taxa de 21ml/h por 3 semanas (14). Estudos em ratos e observação clínica mostram-se favoráveis. (1, 14, 17, 18). Desferoxamina: Usar 100mg/kg em 500ml de dextrose 5% infundidos em 24 horas. (4). Salicilato de Sódio: um estudo em ratos mostrou que doses de 200mg/kg de salicilato de sódio aplicados duas horas após a exposição ao paraquat reduziu a mortalidade de 100% para zero. (19) Embora pareça ser um tratamento promissor, ainda não há estudos em humanos. Vitaminas C: contra-indicada por, embora apresentar efeitos anti-oxidantes, os efeitos durante a intoxicação com paraquat é mais lesivo que benéfico ou meramente ineficaz.(1).

Exames/Monitorização

1. Teste da urina com ditionito de sódio: Deve ser realizado em todos os pacientes que se apresentam com suspeita de intoxicação por paraquat/diquat para confirmar a exposição. A presença de paraquat na urina é indicativa de absorção. Em SC é realizado no laboratório do HU. Solicitar o envio de 5 a 10 mL de urina coletado em um recipiente limpo e seco, preferencialmente 3 a 4 horas após a intoxicação. Resultado qualitativo. Tem valor prognóstico aproximado, se realizado até 24 horas após a ingestão do herbicida. O prognóstico se baseia no tom de azul obtido com o teste. Quanto mais escuro pior o prognóstico.

2. Gasometria, sódio, potássio, cálcio, fósforo, magnésio , uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas e coagulograma.

3. Endoscopia digestiva: nas primeiras 24 horas. Há inflamação e ulceração geralmente superficiais desde cavidade oral até estômago.

4. Radiografia de tórax: investigar cardiomegalia, pneumotórax, derrame pleural edema e fibrose pulmonar difusa.

5. Eletrocardiograma: arritmias, alterações na repolarização sinusal, condução, bradicardia ou taquicardia.

6. Espirometria e outras provas de função pulmonar: são úteis posteriormente para avaliação e acompanhamento do comprometimento pulmonar pela fibrose.

Informações Complementares

Prognóstico: O prognóstico do paciente com intoxicação aguda por paraquat é ruim, com morbidade e mortalidade altas. É dependente do tempo entre o atendimento e a exposição, da quantidade de herbicida ingerido e da presença ou não de lesão em órgãos (rins, fígado e pulmões) (6). As lesões hepáticas e renais tendem a se resolver após a fase aguda, porém o tecido pulmonar vai apresentar graus variados de fibrose.

Efeitos na gravidez: São relatados dez casos de intoxicação com paraquat durante a gestação. Em nove deles houve óbito de mãe e feto. Em um, a despeito da gravidade da intoxicação e de complicações renais da mãe, houve manutenção da gestação, parto sem intercorrências e nascimento de bebê saudável e sem seqüelas. (7)

Dados CIT/SC: O Centro de Informações Toxicológicas de Santa Catarina registrou 58 óbitos por Paraquat no período de 2003 a 2014, mostrando uma letalidade por ingestão de aproximadamente 50%. Apenas no ano de 2014 foram 9 mortes com idades variando entre 17 a 64 anos. A maior parte das mortes foi de pacientes masculinos, adultos jovens, por via oral, de zona rural com fácil acesso a este produto altamente letal.

Farmacocinética

Absorção: Apenas 5-10% é absorvido pelo trato GI. Alimentação prévia interfere com a absorção. Absorção por pele íntegra é desprezível, porém é possivelmente tóxica se houver ulcerações ou queimaduras extensas. Fracamente absorvido pela mucosa respiratória.

Meia-vida: Não definido

Distribuição: O pico plasmático ocorre em 30min a 2 horas após ingestão. Não se liga as proteínas plasmáticas. Ocorre concentração no rim, pulmão e músculos que servem como reservatórios do produto ao longo de várias semanas.

**Metabolismo:**Biotransformação do PARAQUAT e do DIQUAT ocorre em nível hepático com formação de piridinas que são excretados na urina. O DIQUAT apresenta maior velocidade de transformação e maior excreção através da bile.

**Eliminação:**Oitenta a 90% são excretados pelos rins nas primeiras 6 horas e quase 100% em 24 horas; pode ser detectado na urina 1 hora apos a ingestão. Porém o produto se acumula em tecidos como rim, pulmão e músculos e continua sendo liberado na corrente sanguínea por várias semanas.

Referências

  1. Suntres ZE. Role of antioxidants in paraquat toxicity. Toxicology. 2002;180:65-77.

  2. Winchester JF. Paraquat intoxication. 2007 [updated 2007 10/01/2007; cited 2008 14/05/2007]; Available from: www.uptodate.com.

  3. Hsu H-H, Chang C-T, Lin J-L. Intravenous Paraquat Poisoning-Induced Multiple Organ Failure and Fatality - A Report of Two Cases. Journal of Toxicology. 2003;41(1):87-90.

  4. Dinis-Oliveira RJ, Duarte JA, Sánchez-Navarro A, Remião F, Bastos ML, Carvalho F. Paraquat Poisonings: Mechanisms of Lung Toxicity, Clinical Features, and Treatment. Critical Reviews in Toxicology. 2008;38:13-71.

  5. Lin N-C, Lin J-L, Lin-Tan D-T, Yu C-C. Combined Initial Cyclophosphamide with Repeated Methylprednisolone Pulse Therapy for Severe Paraquat Poisoning from Dermal Exposure. Clinical Toxicology. 2003;41(6):877-81.

  6. EDDLESTON M, WILKS MF, BUCKLEY NA. Prospects for treatment of paraquat-induced lung fibrosis with immunosuppressive drugs and the need for better prediction of outcome: a systematic review. Q J Med. 2003;96:809-24.

  7. Jenq C-C, Wu C-D, Lin J-L. Mother and Fetus Both Survive from Severe Paraquat Intoxication. Clinical Toxicology. 2005;43:291-5.

  8. Agarwal R, Srinivas R, Aggarwal AN, Gupta D. Immunosuppressive therapy in lung injury due to paraquat poisoning: a meta-analysis. Singapore Medical Journal. 2007;48(11):1000-5.

  9. Castro R, Prata C, Oliveira L, Carvalho MJ, Santos J, Carvalho F, et al. Paraquat intoxication and hemocarboperfusion. Acta Med Port. 2005;18(6):423-31.

  10. LIN J-L, LEU M-L, LIU Y-C, CHEN G-H. A Prospective Clinical Trial of Pulse Therapy with Glucocorticoid and Cyclophosphamide in Moderate to Severe Paraquat-poisoned Patients. Ameriacan Journal of Respiratory and critical Care medicine. 1999;159:357-60.

  11. Lin J-L, Lin-Tan D-T, Chen K-H, Huang W-H. Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning. Crit Care Med. 2006;34(2):368-73.

  12. Lago AML, Velasco CR, Rodríguez CG, Rozados AM, Sande NP, Vizoso EF. Paraquat poisoning and hemoperfusion with activated charcoal. An Med Interna. 2002;19(6):310-2.

  13. Feinfeld DA, Rosenberg JW, Winchester JF. Three Controversial Issues in Extracorporeal Toxin Removal. Seminars in Dialysis. 2006;19(5):358-62.

  14. Dinis-Oliveira RJ, Sarmento A, Reis P, Amaro A, Remião F, Bastos ML, et al. Acute Paraquat Poisoning Report of a Survival Case Following Intake of a Potential Lethal Dose. Pediatric Emergency Care. 2006;22(7):537-40.

  15. Agarwal R, Srinivas R, Agarwal AN, Gupta D. Experience with paraquat poisoning in a respiratory intensive care unit in North India. Singapore Medical Journal. 2006;47(12):1033-7.

  16. Dinis-Oliveira RJ, Duarte JA, Remião F, Sãnchez-Navarro A, Bastos ML, Carvalho F. Single high dose dexamethasone treatment decreases the pathological score and increases the survival rate of paraquat-intoxicated rats. Toxicology. 2006;227:73-85.

  17. Hong SY, Gil HW, Yang JO, Lee EY, Kim HK, Kim SH, et al. Effect of high-dose intravenous N-acetylcysteine on the concentration of plasma sulfur-containing amino acids. Korean J Intern Med. 2005;20(3):217-23.

  18. Yeh ST-Y, Guo H-R, Su Y-S, Lin H-J, Hou C-C, Chen H-M, et al. Protective effects of N-acetylcysteine treatment post acute paraquat intoxication in rats and in human lung epithelial cells. Toxicology. 2006;223:181-90.

  19. Dinis-Oliveira RJ, Sousa C, Remião F, Duarte JA, Navarro AS, Bastos ML, et al. Full survival of paraquat-exposed rats after treatment with sodium salicylate. Free Radical Biology & Medicine. 2007;42:1017-28.

Elaboração: Equipe CIT/SC

Atualizado em: Julho de 2016.

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